1941年12月，日军探知了何思源的妻子及儿女就在天津租界后，他们派人到意大利租界交涉后，把何思源的妻子何宜文一家交给了日本宪兵。 日军抓到何思源的家人后，让宪兵小队长小林爱男与他们照相，将照片放大后与劝降书一起，派邮差交给何思源。又用飞机散发传单，说如果何思源投降将任高官，否则杀死他的家人。他们还声称要派军包围何思源的驻地，把何的家人当作挡箭牌，如有抵抗，将先打死他的家人。 何思源对妻儿的感情非常深，他身上带着几张照片，在战斗间隙，经常拿出来看看。当他知道日军掳去妻儿后，他当即寄了两封遗书，一封给夫人，一封给鲁北地方武装的亲信将领。许多将领看后为他誓死不屈的行为所感动。 为了反击，何思源下令把鲁北各地意大利传教士和修女统统逮捕，集中软禁起来。然后一方面电告重庆国民政府，要求通过外交途径向意大利提出交涉，抗议意大利把自己租界内的良民交给日本，并要求准许他把鲁北的意大利教士和修女进行扣押。 为对意大利施加压力，何思源提出：如果自己家属被害，扣押的意大利人质将没有人身安全保障；另一方面，派人赴天津、北平、南京、重庆积极活动，向报馆、各国领事等揭露此事，大造舆论。同时分别给日军总司令、意大利大使等人写信，揭露事件真相和日军的暴行，直接对其施加压力。 何思源在鲁北坚持抗日，通过各种渠道做伪军的思想工作，许多伪军与他暗中有来往。 当时，在沧县看守何宜文母子的伪军头目丁某，深受何思源的影响，在暗中尽量照顾何宜文母子。何思源让自己的老警卫员张宪五扮成伪军照顾何宜文母子生活。何思源写法文密信交给何宜文（她是法国人），要她放心，他正在积极营救他们，日军不敢怎样。在何思源的鼓励下，何宜文与日军展开面对面的斗争。日本人派何思源的原来好友去劝降，被何宜文严词拒绝了。 日本人见劝降何宜文无效，就把四个孩子留在沧县，由丁某和几个伪军押着何宜文去找何思源。他们乘骡车来到何经常活动的地区，结果没有找到何思源，便驻扎在清河镇。一晚，丁某请日军去喝酒，何思源夫妇偷偷见了一面，谈了形势及对策，何思源又秘密离去。日本人徒劳无功，只得把何宜文押回沧县。 1942年1月26日，日军又把何宜文母子押到济南，住在泰岩饭店。伪教育厅厅长朱经古请何宜文母子吃了一顿饭，又送何宜文去见日军司令土桥，土桥要何宜文在济南发表讲话，说自己是自愿随日军前来寻夫，而非被当作人质等等，遭到何宜文的拒绝。日军无计可施，只好把何思源的家人送回天津。何思源的家人到天津后，费尽周折，辗转逃到了大后方。 1944年11月，蒋介石在重庆召见何思源，专门讨论山东问题，何思源拿出事先准备好的山东形势地图，对山东的具体情况作了详细汇报。蒋对汇报相当满意，便命何思源取代牟中珩任山东省主席，兼任国民党山东省部主任委员。1946年10月，何思源改任北平市市长。 何思源到北平后，对进步人士和学生的活动，一直采取包容和同情的态度，这样不仅加深了他与美国人的矛盾，同时也与蒋介石的指示相违背，矛盾逐渐激化。北平警备司令陈继承及特务视何为眼中钉，想置何思源于死地。 1948年3月，何思源在一次外出路过景山东街，特务曾对他开枪射击，因汽车装有防弹玻璃，他才幸免于难。 更使蒋介石对何思源不能容忍的是：在蒋与桂系李宗仁、白崇禧的斗争中，何思源站在了李宗仁一方。1948年4月，何思源积极支持和帮助李宗仁竞选副总统，最终李宗仁竞选成功，使蒋想让孙科当副总统的愿望落了空。 1948年秋，何思源被免去北平市市长的职务，这促使他不得不反思自己前半生所走过的道路，他后来回忆说：“这时候我思想上起了重要变化，我觉悟到以前已经走了绝路，这条路不能再走下去了。再也无权带着子女走死路，他们是小孩子，应有他们的新生命，新世界。” 1948年7月1日，何思源与新任北平市长刘瑶章进行了交接，随后搬出了市府，移居东城锡拉胡同12号。北平参议会议长许惠东与他私交甚厚，许在参议会的提案中通过，给予何思源“北平市荣誉市民”称号，使他在北平长期居住。 1949年初，何思源由南京飞回北平，冒着危险呼吁和平解放北平。1月17日，在他奔走、呼吁和酝酿的基础上，北平参议会议长许惠东召开了华北五省两市参议长代表及北平各界名流（包括军队代表）会议，在会上，大家公推何思源等11人组成出城和平代表团，何思源为团长，要求和平解决北平问题。 17日下午，蒋介石命保密局长毛人凤暗杀何思源。毛人凤立即找来行动处处长叶翔之、特种技术室主任刘绍复等人，研究确定如何暗杀何思源。而后，由叶翔之率四名特务乘专机飞往北平，令特务飞贼段云鹏在何宅安置了定时炸弹，造成了何家六口人一死（何思源的小女儿何鲁美）五伤的惨剧。 即使如此，何思源也没有被吓倒，继续为和平而奔走，这对他来说，是顺理成章的人生必然