阿尔茨海默病可以手术治疗了 这两天有一些朋友在问这个热搜，我之前有写过，先说结论：
我个人对这个手术持谨慎态度。
阿尔茨海默病（AD）的发病和治疗是很复杂的话题，我尽量用简单介绍一下相关背景知识。
1. AD的发病原因至今没有完全明确，目前主要有两种假说（图1）：
-Aβ假说：β-淀粉样蛋白(Aβ)过度表达聚集成的淀粉样斑块；
-Tau蛋白假说：Tau蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。
而淀粉样斑块和神经纤维缠结都会导致脑细胞死亡，引发AD。
2. AD的药物研发也是失败率最高的领域，直到这两年才有了几个靶向Aβ的单抗上市，包括卫材的Lecanemab和礼来的Donanemab，可以延缓早期AD的进展速度（大约延缓30%）。
但这两个药也无法根治AD，并且它俩的淀粉样蛋白相关影像学水肿（ARIA-E）发生率较高，用药期间需要密切监测。而其他的药物（包括去年7月FDA刚刚获批的口服新药Zunveyl）都是改善症状的，无法逆转病程发展。
3.而这次这个手术则跟这些药物的机制完全无关，它涉及到另外一个没有被完全证实的结构：脑淋巴系统。
（淋巴系统是由淋巴管、淋巴结和淋巴组织/器官构成的网络，属于免疫系统和循环系统的一部分 ，有助于将体内的有害物质滤出）
在过去一个多世纪里，医学界认为脑内不存在淋巴系统，大脑代谢产物的清除主要依赖①透过血脑屏障进入血液循环②扩散进入脑脊液循环。直至2015年，宾夕法尼亚大学的研究团队首次发现了脑膜淋巴管，才动摇了这个观点（该重磅研究发表于Nature，DOI：10.1038/nature14432）。
该研究发现了硬脑膜窦内壁的功能性淋巴管，这些结构表达了淋巴管内皮细胞的所有分子特征，携带脑脊液中的液体和免疫细胞，并与颈深淋巴结相连（图2）。
4. 那么通过淋巴引流对AD的影响如何，这在2021年时有了动物实验的初步结果。
华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员通过AD小鼠模型来验证（图3），他们给其中一部分小鼠脑部切除部分淋巴管，并给这些小鼠注射AD抗体疗法（靶向Aβ蛋白）。研究结果表明脑部淋巴系统受损的小鼠，Aβ的堆积较多，出现炎症（炎症也被认为是AD发展过程中的因素），这些小鼠在学习和记忆测试中的表现也较差。
而研究人员的另外一个实验探索的是，加强大脑淋巴系统是否会有相反的效果。他们给小鼠注射一种生长因子，促进小鼠的大脑淋巴管内壁细胞生长，然后又注射上面的抗体疗法，结果显示这些小鼠脑膜中Aβ的堆积较少。
该研究结果，支持了淋巴引流受损在AD脑部炎症中的作用——至少在动物层面得到了初步证实。
5. 以上这些发现为通过外科手术排出脑部有害物质提供了理论基础（注：关于脑淋巴系统仍然有许多存在争议的地方）。但除了脑淋巴系统以外，这种治疗（将淋巴管与静脉相连）还需要解决另外一个技术问题：超显微手术。
原因是淋巴管非常纤细，通常来说传统的显微手术下限是0.8mm，低于这个极限的手术是无法进行的。
直至2000年，东京大学的 Isao Koshima（光岛勲）医生提出并创立了超显微技术（supermicro），实现0.3~0.8mm的血管/淋巴管吻合（目前超显微技术的下限已经低至0.1mm）。超显微手术的应用很多，包括传统手术无法或者很难实现的淋巴静脉吻合、淋巴水肿治疗以及一些糖尿病患者伤口的吻合等。
这类手术难度很大，可以参考图4，这些是鸡腿上的微小血管，用于超显微外科淋巴静脉吻合术的训练。
6. 以上是关于该手术的基础背景介绍，我们再说说手术本身。
手术的正式名称叫做「颈深淋巴管-静脉吻合术（Deep Cervical Lymphatic-venous Anastomosis）」，可以查到最早的手术案例报道是2020年9月，杭州求是医院的谢庆平医生主刀的，患者是一名84岁老年人，术前已经卧床不起，大小便失控，无法识别亲属和正常对答，MRI显示所有脑室扩大和脑沟变宽加深。
该手术的主要操作是在双侧颈部Va淋巴结分区处，采用3D脱目镜下结合荧光示踪技术进行颈深淋巴管-静脉吻合术，手术全过程约3小时。
患者术前MMSE评分3分（认知功能评分的量表之一，满分30分），术后半年升至18分，9个月恢复基本认知功能，改善效果可以说远超几个Aβ靶向药物。
7. 我和一些神经外科的同学聊过，我们一致认为效果好得难以置信，超出了我们既有的认知。
实际上在某种程度上，这类手术也算是一种分流手术，但是在以往的临床研究中，分流手术（比如脑室腹腔（VP）分流手术）已被证实对AD是无效的（除非是已经出现了脑室系统扩大，比如上面那一病例），也有可能是因为既往分流的更多是新产生的脑脊液，其中的Aβ含量并不高。
目前关于颈深淋巴-静脉吻合术能查到的研究非常有限，如果这个疗法经过充分论证确实有效，那不仅仅是国内上千万AD患者的福音，也有可能用于其他脑退行性病变或炎症病变。任何实证有效的外科手术，其背后一定有可靠的医学理论基础（反之则不可）。该吻合手术究竟是通过减少脑组织内淋巴压力改善症状、还是通过增大Aβ排出改善症状，另外具体适用于哪些AD患者，仍然需要更多研究。
但是由于还没有大样本临床研究验证该手术的长期安全性和有效性，并且报道的效果远超出既往认知，在没有更多临床证据之前不应夸大治疗效果。
希望将来有更多可靠的研究进行论证，也期待有更好的疗法能够帮到AD患者，改善他们的生活状态。
