在第84届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，首项专门针对胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1-RA）的肾脏结局研究——FLOW研究结果隆重公布。结果证实，2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者每周注射司美格鲁肽1.0 mg（诺和泰®）*，能显著降低重大肾脏疾病事件风险。该研究已在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]。
FLOW研究重磅结果引发临床高度关注，其临床价值和意义是什么？对心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征未来治疗格局将产生怎样的影响？在ADA2024现场，本刊特别采访了天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授和FLOW研究第一作者、澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校Vlado Perkovic教授。一起来听听中外专家对FLOW研究的深度剖析！
美国心脏协会（AHA）首次提出CKM综合征的新概念，定义为一种由肥胖/糖尿病、CKD和心血管疾病（CVD）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病[2]。陈莉明教授介绍，CKM综合征的主要特点是T2DM、CVD和CKD的病理生理机制相互影响、相互促进，导致不良预后风险和慢病管理难度大大增加[3]。既往人们更多关注糖尿病与CVD之间的联系，实际上糖尿病与CKD之间也存在密切关系，两者相互恶化，例如CKD患者普遍存在胰岛素抵抗，代谢性酸中毒可导致胰岛素敏感性下降等。T2DM与CKD共病常见，显著增加肾脏和心血管不良结局风险，临床应给予更多关注。
国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，40%的糖尿病患者合并CKD[4]。Vlado Perkovic教授指出，这是一个庞大的患者群，但现有治疗方法相对较少。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）是目前T2DM合并CKD患者肾心保护治疗的三大支柱，但临床上仍存在未满足的治疗需求。即使已接受以上所有3种药物，患者发生肾衰竭、CVD的残留风险仍较高。此外，对于SGLT2i或nsMRA不耐受的患者，也需要更多疗法来满足个体化治疗需求。
二首个GLP-1RA肾脏结局研究：FLOW专注于探索司美格鲁肽的肾脏保护作用
GLP-1RA是近年来备受青睐的新型降糖药，兼具降糖、减重、心血管保护等多重获益，关于其对肾脏的影响也一直颇受关注。Vlado Perkovic教授介绍，在GLP-1RA的多项心血管结局研究（CVOT）中，通过次要终点或探索性分析发现，GLP-1RA类药物可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，提示具有潜在肾脏获益。荟萃分析显示，GLP-1RA可显著降低T2DM患者肾脏复合终点风险，主要体现在降低尿白蛋白水平方面[5]。为进一步确定GLP-1RA能否改善T2DM合并CKD患者的肾脏结局，开展了FLOW研究。这是全球第一项专门探索GLP-1RA治疗T2DM合并CKD患者的肾脏结局研究。
陈莉明教授特别强调了肾脏结局研究与CVOT的区别。CVOT以心血管结局作为主要研究终点，肾脏结局可设置为次要研究终点或探索性终点，但肾脏结果阳性仅能提示药物具有潜在的肾脏获益，进一步证实还需要进行专门的肾脏结局研究。FLOW的重要意义正在于此，首次为GLP-1RA肾脏保护作用提供了明确证据。她进一步介绍了FLOW研究设计方法。
FLOW研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国、多中心、事件驱动性3b期临床试验，主要纳入标准为诊断T2DM、HbA1c≤10%、合并CKD[估算肾小球滤过率（eGFR）25~50 ml/min/1.73m2且尿白蛋白肌酐比（UACR）100~5000 mg/g，或eGFR 50~75 ml/min/1.73m2且UACR 300~5000 mg/g]，且稳定使用RAASi治疗。3534例受试者按1:1随机分组后，分别在标准治疗基础上接受司美格鲁肽注射液1.0 mg（n=1767）或安慰剂（n=1767）治疗（图1）。主要终点为至首次发生肾脏复合事件（eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或CVD死亡）的时间[1]。
图1. FLOW研究设计
患者基线平均年龄66.6岁，平均HbA1c 7.8%，糖尿病病程17.4年。68.2%的患者为CKD进展极高危人群，平均eGFR 47.0 ml/min/1.73m2，中位UACR 567.6 mg/g。研究原计划随访近5年，但由于中期分析结果满足预设条件而提前终止，中位随访时间约3.4年。
三FLOW结果解析：从主要终点到确证性次要终点，司美格鲁肽肾脏保护全面实锤
主要肾脏终点：司美格鲁肽显著降低重大肾脏疾病事件风险
随访期间，安慰剂组有410例（23.2%）发生主要终点事件，而司美格鲁肽注射液组有331例（18.7%），相对风险降低24%（HR 0.76；95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）。而且，主要终点风险降低由各组分共同驱动，其中首发肾脏特异性组分事件风险显著降低21%（HR 0.79，95%CI：0.66~0.94，图2）[1]。
陈莉明教授特别指出，FLOW主要终点达成意义重大，在GLP-1RA类药物中司美格鲁肽第一个被证实具有肾脏保护作用，这意味着T2DM合并CKD治疗从此多了一种可改善肾脏结局的新手段，GLP-1RA用于肾脏疾病的进一步研发也获得重要循证支持。值得注意的是，FLOW中期分析时即达到主要终点从而提前结束研究，表明司美格鲁肽的肾脏获益比预期发生更早，患者在相对较短的治疗时间内就能看到显著效果。
图2. 司美格鲁肽显著降低主要终点风险
PART 2
确证性次要终点：司美格鲁肽显著延缓肾功能下降、降低MACE及全因死亡风险
FLOW研究所有确证性次要终点全部达成，包括[1]：
eGFR斜率（即从随机化到试验结束eGFR的年变化率）：相比于安慰剂，司美格鲁肽注射液组eGFR斜率显著更小，年变化率组间差异为1.16 ml/min/1.73m2（P<0.001，图3），表明eGFR下降速度更慢。延缓肾功能下降速度具有重要临床意义，尽可能延缓患者进展至终末期肾病（需要透析或肾移植）的时间，将极大减轻治疗负担。
主要心血管不良事件（MACE）：司美格鲁肽治疗显著降低MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）风险18%，显著降低心血管死亡风险29%（图4），再次印证其心血管获益。
全因死亡：与安慰剂组相比，司美格鲁肽组全因死亡风险显著降低20%（图5）。
Vlado Perkovic教授强调，以上各个终点呈现出的完整结果非常重要，证实司美格鲁肽可全面保护肾功能和预防肾衰竭、降低CVD风险，并减少死亡。这种三重获益——挽救肾脏、心脏和生命，具有深远意义，可让患者活得更长、更健康。值得注意的是，这3种获益组合非常独特，尽管SGLT2i也表现出类似获益，但在合并CKD患者中尚无一种SGLT2i能同时改善这3种临床结局。这提示，GLP-RA对于肾病患者可能是一个特别重要的治疗选择。
图3. 司美格鲁肽显著降低eGFR斜率
图4. 司美格鲁肽显著降低CVD风险
图5. 司美格鲁肽显著降低全因死亡风险
PART 3
司美格鲁肽肾脏获益可能机制分析：降糖、减重贡献有限，更多源自直接肾脏保护
两位教授一致认为，司美格鲁肽参与肾脏保护的机制是多样的，包括直接和间接机制。陈莉明教授指出，GLP-1RA受体在肾小管、肾小球和肾脏免疫细胞中均有表达，GLP-1RA可通过减少炎症、氧化应激和纤维化等发挥直接的肾脏保护作用，也可通过降糖、减重、降压等对肾脏发挥间接保护效应。Vlado Perkovic教授补充道，从目前分析来看，司美格鲁肽肾脏获益仅有20%~30%归因于降糖、减重等间接肾脏保护效应，大部分则是由直接抗炎、抗纤维化等来介导。FLOW研究中观察到司美格鲁肽组患者eGFR迅速下降后又回升，提示血流动力学影响也可能发挥着一定作用。
四
亚组分析：在不同基线特征、治疗背景患者中，司美格鲁肽肾脏获益一致
PART 1
无论患者是否使用SGLT2i，司美格鲁肽治疗均能提供肾脏获益
主要终点的预设亚组分析显示，基线年龄、性别、体重指数（BMI）、病程、eGFR、UACR、心血管病史、合并用药等均不影响司美格鲁肽注射液的肾脏获益[1]。其中，SGLT2i作为当前指南推荐的T2DM合并CKD标准治疗药物，对司美格鲁肽肾脏获益影响如何？Vlado Perkovic教授对此进行了特别介绍。
基线时有15.6%患者使用SGLT2i，主要终点的亚组分析并没有发现明显异质性，但由于基线使用SGLT2i的患者主要终点事件发生数量非常少，95%可信区间很宽，该结果还不足以说明问题。ADA2024会议上展示了更多其他终点的亚组数据，包括eGFR斜率、MACE和全因死亡终点的亚组分析，均支持司美格鲁肽获益不受基线是否使用SGLT2i的影响。他强调：“GLP-1RA和SGLT2i这两类药物的肾脏获益几乎完全独立，联合使用可为患者带来更大获益”。
PART 2
亚洲人群应用司美格鲁肽的肾脏获益与总体人群相一致
陈莉明教授介绍了亚洲人群入组情况。FLOW研究入组人群年龄较大，大多数为男性和白种人，其中亚裔患者共846例（占比23.9%），亚洲地区患者共913例（占比25.8%），可见亚洲人群对整个入组患者贡献较大。参与研究的亚洲国家包括中国、日本和印度。预设亚组分析结果显示，种族和地区均不影响司美格鲁肽的主要终点结果，即无论是亚裔人群还是亚洲地区人群，肾脏获益结果均与总体人群相一致。
此外，在FLOW研究中，司美格鲁肽表现出良好的安全性与耐受性，严重不良事件发生率（49.6% vs. 53.8%）及因不良事件中断治疗患者比例（13.2% vs. 11.9%）与安慰剂组相似。
五
临床展望：GLP-1RA有望成为T2DM合并CKD的第四大治疗支柱
Vlado Perkovic教授表示，FLOW研究是一个重要里程碑，其结果证实GLP-1RA司美格鲁肽可改善糖尿病肾病患者的肾脏结局，同时降低CVD风险，并降低死亡率，从而真正改变患者生命质量和长度。他预期，在T2DM合并CKD治疗领域，这种可挽救肾脏、心脏和生命的新方法，将成为继RAASi、SGLT2i、nsMRA之后的第四大治疗支柱。他透露，“我们通过一些分析发现，如果所有支柱药物联合使用，可减少约2/3糖尿病肾病患者发生肾衰竭的风险，这是一个惊人的改善幅度”。毫无疑问，GLP-1RA将深刻地改变糖尿病肾病治疗格局，期待患者能尽快从新疗法中获益。
*目前在我国获批的司美格鲁肽有3种，包括用于治疗T2DM的司美格鲁肽注射液1.0 mg（诺和泰®）和司美格鲁肽片（诺和忻®），以及用于长期体重管理的司美格鲁肽注射液2.4 mg（诺和盈®）。FLOW研究中应用的是司美格鲁肽注射液1.0 mg（诺和泰®）。
参考文献：
1. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2403347.
2. Chiadi E Ndumele, et al. Circulation. 2023 Nov 14; 148(20): 1606-1635.
3. Marassi M, et al. Cardiovasc Diabetol. 2023 Jul 31; 22(1):195.
4. Diabetes and kidney disease | IDF Diabetes Atlas (2023 edition).
5. Kritensen SL, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(10): 776-785.
