编者按：恶性黑素瘤是容易转移、恶性程度较高的一种皮肤肿瘤。近年来，人们对恶性黑素瘤的认识逐渐提高，同时免疫治疗、靶向治疗等新治疗手段的不断增加，中国黑色素瘤的诊疗规范化逐步完善，预后有明显提升，但仍存在早期诊断率低，治疗手段滞后，患者预后差等问题。现将巴州医院的一例NRAS突变型肢端黑色素瘤多线治疗的病例分享给大家！
本期「专家组稿」由河北医科大学第四医院崔彦芝教授担任执行主编，与巴州人民医院戚锐锋教授、王浩医生共同分享NRAS突变型肢端黑色素瘤多线治疗的病例报道，为医者和患者提供更多参考。
专家介绍
崔彦芝
河北医科大学第四医院肿瘤内科副主任
医学博士，主任医师、副教授，硕士研究生导师
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明和多原发肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
河北省抗癌协会肿瘤转移专业委员会秘书
河北省肿瘤防治联合会肿瘤免疫治疗专委会副主委
河北省健康学会肿瘤免疫微环境管理及临床转化应用分会副主委
河北省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委
河北省抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
河北省预防医学会乳腺癌防治专业委员会常委
河北省女医师协会免疫治疗、热疗专委会常委
戚锐锋
巴州人民医院肿瘤内科副主任、主任医师
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专委会委员
新疆抗癌协会肺癌专业委员会委员
新疆抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员
新疆抗癌协会第二届乳腺癌专业委员会委员
自治区卫生健康委癌痛规范化诊疗专家委员会委员
新疆巴州肿瘤专业质量控制中心主任
新疆巴州疼痛专业质量控制中心副主任
巴州劳动能力鉴定委员会专家
王浩
巴州人民医院肿瘤内科主治医生
题目：NRAS突变型恶性黑色素瘤多线治疗个案分析
◾ 作者：崔彦芝 戚锐锋 王浩
基本情况：患者女性，56岁，汉族，于2015-11-12行右足底浅表肿物切除术。
术后病理：（右足）皮肤恶性黑色素瘤，肿瘤浸润深度0.4cm一侧切缘皮肤见肿瘤组织，肿瘤距足底最近切缘小于0.1mm。
诊断：右足底恶性黑色素瘤。
2015-12-02行右足底皮肤病损切除术（皮肤黑色素瘤扩大切除术）+取皮植皮术，
术后病理示：（右足底黑色素瘤扩切标本）病变符合恶性黑色素瘤，肿瘤侵及皮下组织，肿瘤最大径3.5cm，趾侧、足跟、外侧、内侧切缘及基底未见肿瘤组织。术后给予干扰素a-2b *11个月。
2018-01发现右侧右侧腹股沟区肿大淋巴结，2018-01-15行“右侧腹股淋巴结快速冰冻活检+右侧腹股沟淋巴结清扫术”；
术后病理提示：（右侧腹股沟淋巴结）可见肿瘤转移（1/1）。原手术残腔、皮肤及基底切缘未见肿瘤组织，未见明确淋巴结结构；另送（柯氏淋巴结）淋巴结未见肿瘤转移（0/1）。
2018-03-06开始右侧腹股沟强调放疗，同时应用重组人干扰素α-2b*8个月。2018-11停药。
停药后半年右侧腹股沟区出现多个肿块，蔓延至右腿，未诊疗，肿块长期破溃不愈。
2022-01-08右侧大腿浅表肿物切检病理：（右下肢）梭形细胞肿瘤，基底未见病变残留，近切缘可见病变残留。免疫组化：CD34（-），CK（Pan）(-),Desmin(-),HMB45(+),ki-67指数约（5%），SMA（-），SOX10（+），Vimentin(+）。支持恶性黑色素瘤，诊断：（右下肢）皮下转移性恶性黑色素瘤。
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2022-01肿瘤供血动脉栓塞，开始特瑞普利单抗*12次，后当地治疗。
2022-04-12
2022-07-21（SD）
2022-12 CT提示病情缓慢进展，疗效评价SD。继续：特瑞普利单抗。
完善基因检测：NRAS p.Q61K（30.8%）突变；BRAF V600突变阴性
2022-12（病情缓慢进展）
2023-05 CT 提示腹膜后、双侧髂血管旁及左侧腹股沟区多发肿大淋巴结、部分融合，较前明显增多、增大，右侧股骨近端层面皮下多发转移灶，较前增大。评价PD。
2023-05
2023-08
二线：靶向+免疫：仑伐替尼+特瑞普利单抗。2023-08CT提示淋巴结转移灶较前缩，但出现药物性心功能不全（射血分数67%降至47%）。调整方案为：特瑞普利单抗+贝伐珠单抗。
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2023-11-06（PD，增大，出现新发病灶）
2023-11-06复查CT，腹腔淋巴结、左侧腹股沟区病变增大，外阴新发病灶。下肢肿胀加重。
于2023-11-10 免疫+化疗：特瑞普利单抗+达卡巴嗪 *4周期。
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2024-03-30（评估病情进展，下肢病灶增大，腹腔淋巴结增大，下肢肿胀加重）
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2024-04-01调整治疗方案：特瑞普利单抗+替莫唑胺+阿帕替尼；（建议妥拉美替尼）
讨论
1、本例患者为肢端黑色素瘤
肢端型黑色素瘤和黏膜型黑色素瘤是亚洲常见的亚型，中国的黑色素瘤中一半是肢端型，1/4是黏膜型，而美国的肢端加黏膜型黑色素瘤占总体的比例还不到5%，东西方患者特征与预后也存在多方面的差异。早期黑色素瘤的活检有局部活检及全切活检，一般建议全切活检。治疗涉及到手术、放射治疗、药物治疗等多方面，诊治必须重视多学科诊疗团队的模式，根据分期制定相应治疗策略。手术是治疗的基石，国内已经发布《皮肤及肢端恶性黑色素瘤外科诊治中国专家共识》［1］，通过规范外科切除让患者获益最大化。对于复发风险较高的黑色素瘤患者，需要术后辅助治疗，来降低患者复发转移风险。术后分期主要根据原发灶肿瘤浸润的厚度、区域淋巴结转移的状态，是否存在远处转移三个方面。分期对后续治疗至关重要，不同分期，术后辅助治疗策略不同。I期患者推荐临床实验或观察。II期患者，尤其是IIb和IIc期的患者预后较差，需要有效的辅助治疗策略；过去一般采用大剂量的干扰素进行术后辅助治疗，目前可以建议患者进行观察或者参加临床试验。我国肢端黑色素瘤相对较多，这类肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞水平相对低，对免疫治疗的反应率可能会比较差，因此，肢端黑色素瘤的辅助治疗大剂量干扰素仍为推荐方案，PD-1单抗缺乏大规模循证医学证据。同时分子诊断也非常重要，诸如BRAF、c-KIT和NRAS等基因突变检测，将为后续治疗方案的制定奠定基础。晚期患者最初借助化疗、细胞因子治疗等手段，如今免疫、靶向等治疗药物陆续研发上市，治疗格局出现了翻天覆地的变化。常用的治疗药物包括大剂量干扰素α2b 治疗，BRAF 抑制剂±MEK 抑制剂（BRAF 突变）、PD-1单抗、CTLA4单抗等。
2、本患者为NRAS突变型肢端黑色素瘤
众所周知，黑色素瘤的发生、发展与多种癌基因激活密切相关。15%~20%的患者存在NRAS基因激活突变，多发生于第61位密码子，以Q61R为主，侵袭性强，治疗难度大。针对NRAS突变的晚期黑色素瘤患者的治疗，目前NCCN指南一线推荐是免疫治疗，二线如果患者检测出NRAS突变，则推荐MEK抑制剂比美替尼，推荐理由主要基于比美替尼在NRAS突变的一项III期关键研究，相比达卡巴嗪，比美替尼能获得更长的PFS，分别是2.8个月 vs 1.5个月，P<0.001; 而OS没有明显获益，分别是11.0个月vs10.1个月，P=0.05。因中西方人群种群差异，中国患者对免疫治疗的应答不佳, ORR仅为6.1%，因此与西方不同，中国CSCO黑色素瘤诊疗指南一线推荐化疗，免疫治疗或者化疗联合免疫治疗，二线如果有NRAS突变的患者，将妥拉美替尼（HL085）纳入I级推荐。
近年来，在NRAS突变亚型中靶向治疗方案的探索主要集中在NRAS下游丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，但结果不一；新型MEK1/2抑制剂妥拉美替尼（tunlametinib），在晚期NRAS突变患者中总体客观缓解率（objective response rate，ORR）达到34.7%，较既往的binimetinib显著提高［2］；其中，既往接受过免疫治疗患者的ORR达39.1%；中位PFS为4.2个月，DCR为72.6%，1年OS率为57.2%。在安全性方面，最常见的≥3级TRAE包括血肌酸激酶升高、腹泻、水肿等，耐受性良好，未发现新的安全性信号。2024年3月15日，妥拉美替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的附条件批准，用于治疗含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。据新闻稿，这是目前首个获批NRAS突变晚期黑色素瘤适应证的MEK抑制剂。其他单药靶向治疗及联合治疗策略正在探索中，总之，目前针对NRAS突变型黑色素瘤的靶向和免疫治疗方案均未能媲美BRAF抑制剂在BRAF突变型病例中达到的治疗反应率，但近年来基于MEK抑制剂的部分联合治疗策略已经取得喜人的进展［3］。本患者后续有条件拟行妥拉美替尼治疗。
点评
准确的分期对黑色素瘤的预后和治疗至关重要。指南基于AJCC分期给予了相应的治疗推荐，规范的病理报告对于黑色素瘤规范化治疗非常重要，并强调了微卫星灶及SLNB对疾病分期的价值。早期黑色素瘤确诊后应尽快进行手术切除。术前新辅助和术后辅助治疗可降低患者术后复发风险。晚期黑色素瘤治疗手段包括辅助化疗、干扰素治疗、靶向治疗和免疫治疗。中国以肢端和黏膜型黑色素瘤为主，这类患者对免疫治疗反应的敏感性较差，这一现状给予了我们巨大的挑战。《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》建议所有的黑色素瘤患者在治疗前都要进行基因检测，包括BRAF、c-KIT和NRAS，进行分子分型。依靠分子诊断的个体化靶向药物包括但不仅限于C-kit抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂等，给携带这些特定基因突变的患者带来了新的治疗方案选择。分子检测、药物可及性及经济负担限制了这些药物的应用，随着医保及分子检测的普及，将迎来黑色素瘤治疗的新篇章。
参考文献：
1.皮肤和肢端恶性黑色素瘤的外科治疗规范中国专家共识，［J］中华肿瘤杂志, 2020,42(02) : 81-93.
2.DUMMER R, SCHADENDORF D, ASCIERTO P A, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2017, 18(4):435-445.
3.MAO L, GUO J, ZHU L, et al. A first-in-human, phase 1a dose-escalation study of the selective MEK1/2 inhibitor FCN-159 in patients with advanced NRAS-mutant melanoma［J］. Eur J Cancer, 2022, 175: 125-135.
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