编者按：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）在肥胖和糖尿病患者中的发病率较高，其病变范围从单纯的脂肪肝到肝硬化。肥胖和糖尿病是NAFLD的一个重要危险因素。对于肥胖和糖尿病患者，监测和评估NAFLD的存在和严重程度是至关重要的，这有助于早期干预，减缓疾病进展，改善患者的长期预后。在第60届EASD年会上，来自印度和以色列的两项最新突破性研究（late-breaking abstract）带来了NAFLD发病的危险因素及其严重程度评估方面的新进展，本刊特邀温州医科大学附属第一医院内分泌科顾雪疆教授对研究进行介绍并予以精彩点评。
1型糖尿病（T1DM）患者夜间高血糖及其与肝脂肪变性的关系[1]
LBA 63 - Nocturnal hyperglycaemia and its association with hepatic steatosis in patients with type 1 diabetes
背景和目的：
T1DM和2型糖尿病（T2DM）患者常存在清晨时段胰岛素敏感性的损伤，该研究主要探讨了T1DM患者夜间高血糖、肝脂肪变性代谢标准与肝弹性成像评估的脂肪肝之间的关系。
材料和方法：
研究纳入100例T1DM患者，通过胰岛素泵和连续血糖监测（CGM）进行血糖控制，收集相关临床数据，利用eGDR公式评估胰岛素抵抗和敏感性；其中50名T1DM患者接受了FibroScan技术的瞬态弹性成像以评估肝脏硬度/脂肪变性和纤维化程度。
结果：
夜间高血糖患者（平均血糖水平>140 mg/dl）的糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著升高（7.9±1.43% vs. 6.8±1.5%；P<0.001），胰岛素敏感性呈更低的趋势（9.36±3.20 vs. 10.3±3.4 mg/kg/min；P=0.06）。两组糖尿病病程无显著差异(24.56±16.08 vs. 24.69±15.40年；P=0.86)。FibroScan参数无显著差异：受控衰减参数（CAP）评分分别为240.5±66.8 vs. 209.2±57.6 dB/m，P=0.1；肝硬度测量值4.4±1.21 vs. 4.4 kPa，P=0.18；夜间高血糖组和非夜间高血糖组差异无统计学意义。与夜间平均血糖水平正常的患者相比，夜间高血糖患者的平均CAP评分与1级肝脂肪变性一致，但无显著差异。然而，高血糖组CAP评分高于238 dB/m的患者明显更多（P=0.03)。
结论：
该研究发现血糖控制不佳与肝脂肪变性之间存在关联，正如T2DM患者较高的CAP评分所表明的那样。具体来说，与黎明现象相关的胰岛素敏感性受损和夜间高血糖似乎与NAFLD相符合的代谢综合征的患病率有关。
点评
该研究共纳入100例T1DM患者，旨在探讨T1DM患者夜间高血糖、肝脂肪变性代谢标准与肝弹性成像评估的脂肪肝之间的关系。研究发现夜间高血糖患者往往HbA1c水平显著升高（7.9±1.43% vs. 6.8±1.5%；P<0.001），胰岛素敏感性呈更低的趋势（9.36±3.20 vs. 10.3±3.4 mg/kg/min；P=0.06），提示夜间高血糖的患者血糖控制更差，胰岛素敏感性损伤更明显。血糖水平和脂肪肝之间的关系在既往研究中多有探讨，但往往集中于T2DM患者，少有观察T1DM的夜间血糖水平和肝脏脂肪变性的关系，这一研究无疑填补了空白，也让我们更加关注夜间高血糖控制对于T1DM并发NAFLD风险防控的意义。
研究在分析夜间血糖水平和脂肪肝变性之间的关系时，仅发现夜间高血糖患者的平均CAP评分与1级肝脂肪变性一致（尽管差异并不显著）。这提示血糖水平和脂肪肝变性存在一定相关性，差异不显著，或许与该研究进行FibroScan技术评估的患者例数相对较少有关，由此可能导致一定的统计偏差，将来可进一步扩大研究的样本量来明确夜间血糖水平与脂肪肝变性发生的关系。其次，尽管研究未发现血糖水平和肝脏硬度之间的关系，但高血糖组中CAP评分高于238 dB/m的患者比例明显增多（P=0.03)，这结果可能与病程进展阶段相关。肝脏脂肪变性到硬度改变存在时间上的进展过程，可在将来随访时以帮助明确。
综上，研究探讨了T1DM患者中夜间血糖水平和脂肪肝变性以及肝脏硬度的关系，为T1DM患者控制血糖以防治脂肪肝的发生提供一定的临床依据。
肝脏组学在预测肥胖患者NAFLD严重程度中的应用[2]
LBA 60 Application of liver omics in predicting NAFLD severity in obese patients
背景：
NAFLD是一种常见疾病，尤其在肥胖人群中，其病变范围从单纯的脂肪肝到肝硬化。传统的诊断方法在准确预测疾病严重程度方面存在困难。肝脏组学，包括基因组学、蛋白质组学和代谢组学，提供了一个有希望的解决方案。
目的：
研究肝脏组学在预测肥胖患者NAFLD严重程度中的应用。
材料与方法：
一项涉及200例被诊断为NAFLD的肥胖患者的横断面研究。通过活检获得肝组织样本，并对其进行全面的组学分析，包括基因组学（全基因组测序）、蛋白质组学（质谱法）和代谢组学（核磁共振光谱法）。使用组织学分级和分期评估NAFLD的严重程度。采用多变量统计模型来识别预测NAFLD严重程度的基于组学的生物标志物。
结果：
研究发现与NAFLD严重程度相关的不同组学特征。基因组分析揭示了与晚期纤维化（PNPLA3基因rs738409，OR=2.5，P<0.001）和炎症（TM6SF2基因rs58542926，OR=1.8，P=0.002）相关的特定基因变异。蛋白质组分析发现25种在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中差异表达的蛋白质，包括升高的角蛋白-18（P<0.001）和降低的脂联素（P=0.005）。代谢组分析显示脂质代谢（升高的神经酰胺，P<0.01）和氧化应激标志物（8-异前列腺素水平升高，P<0.01）的变化。结合组学模型对NAFLD严重程度的预测准确性高（AUC=0.92，95% CI: 0.87~0.96），优于传统标志物（AUC=0.76，95% CI: 0.68~0.83，P<0.001）。
结论：
与传统方法相比，肝脏组学显著提高了对肥胖患者NAFLD严重程度的预测。整合基因组、蛋白质组和代谢组数据可以识别出参与疾病进展的特定生物标志物和途径，改善诊断和管理。这些发现支持将肝脏组学用于个性化治疗策略，并需要进一步验证以实现临床应用。
点评
这是一项肝脏组学在NAFLD的研究，对200例合并NAFLD的肥胖患者进行肝活检，检测肝组织样本基因组学（全基因组测序）、蛋白组学（质谱）和代谢组学（核磁共振光谱）。基因组学检测发现，与晚期纤维化和炎症相关的特定基因变异（PNPLA3：rs738409和TM6SF2：rs58542926）；蛋白组学分析发现，NASH中25种蛋白表达有差异，其中细胞角蛋白﹣18表达升高和脂联素表达降低；代谢组学分析显示，神经酰胺和氧化应激标志物8-异前列腺素均显著升高。研究进一步建立联合组学模型，发现其对 NAFLD严重程度的预测准确性高于传统标志物[AUC=0.92（95%CI: 0.87~0.96） vs. AUC =0.76（95%CI: 0.68~0.83），P<0.001]。
众所周知，NAFLD是一种常见的代谢性疾病，多发于肥胖人群，疾病特征包括脂肪变性到肝硬化等系列变化。传统检查手段主要包括血液的肝纤维化谱、肝脏超声、FibroScan技术的瞬态弹性成像以及肝脏影像学检查，这些检查手段往往存在一定滞后性，很难精准预测NAFLD的进程和严重程度。肝脏组学，包括基因组学、蛋白质组学和代谢组学，构成系统生物学的组学（omics）基础。
基因组学通过使用高通量DNA测序和生物信息学来组装和分析整个基因组的功能和结构，研究基因组内之间的相互关系及对生物体的影响，以及基因组内基因座和等位基因之间的相互作用等。蛋白组学是指“种基因组所表达的全套蛋白质”，旨在认识细胞内全部表达蛋白的数目、水平和更新，它们的序列和转译后对序列的修饰，蛋白与蛋白、蛋白与其他分子之间在细胞内、细胞膜和细胞外的相互作用等。
基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命的活动，而实际上细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的，如细胞信号释放（cell signaling），能量传递，细胞间通信等都是受代谢物调控的。代谢组学正是研究代谢组（metabolome）在某一时刻细胞内所有代谢物的集合的一门学科。基因与蛋白质的表达紧密相连，而代谢物则更多地反映了细胞所处的环境，如细胞的营养状态，药物和环境污染物的作用，以及其他外界因素的影响。因此可以认为，“基因组学和蛋白质组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了。”
因此，联合基因组学、蛋白组学和代谢组学的肝脏组学可以从“可能发生”到“确实发生”几个方面对肥胖患者NAFLD严重程度进行评估，将显著提高预测准确性。这一研究模式的提出，不仅为NAFLD严重程度的预测提高准确性，同时也可以为其他疾病的预测提供借鉴基础。
专家简介
顾雪疆 教授
温州医科大学附属第一医院内分泌科执行主任、主任医师、博士生导师。2008年毕业于上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科，2014年在美国宾夕法尼亚大学访问学习1年。长期致力于国家代谢病管理中心温附一中心的建设，推行肥胖、糖尿病的院内和院外全程管理；推动并完善肾上腺静脉取血技术，促进浙南地区肾上腺疾病的精准治疗。擅长肥胖、糖尿病及足病等并发症和垂体、肾上腺疾病诊治。
中国医师协会内分泌代谢科分会常务委员，中国内分泌代谢病专科联盟全国委员，浙江省内分泌学会委员，浙江医师协会内分泌代谢科分会委员，浙江省营养学会肥胖防治专委会常务委员，浙江省预防医学会甲状腺专业委员会委员。
主持国家自然科学基金和浙江省自然科学基金多项，浙江省重点研发计划1项，厅局级课题多项，参与国家重点研发计划2项。获2019年CODHy Young Scientist Award。相关研究成果以第一或通讯作者在Nutrients、Front Endocrinol、Aging、Biomed Pharmacother、Menopause等期刊发表论文30余篇，在Nature communication、Gut Microbes、Theranostics等期刊参与发表10余篇。
