编者按
近年来，随着我国快速进入老龄化社会，老年人群糖尿病患病率迅速升高。2019年国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，我国≥65岁老年糖尿病患者人数达3000万以上，居世界首位，疾病防控形势十分严峻[1]。老年糖尿病患者常合并多种并发症、症状不典型、低血糖风险高、自我管理能力差，因此在降糖药物选择上需要更好地平衡有效性和安全性。在结束不久的第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，一项基于英国人群的真实世界研究揭示了胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）降糖、减重跨越年龄，为老年人群糖尿病管理提供了重要参考。
一、最新真实世界研究：GLP-1RA降糖、减重跨越年龄，实现全人群获益
ABCD审计项目是一项由英国临床糖尿病医生协会于2019年启动的真实世界研究。研究通过收集GLP-1RA司美格鲁肽在真实世界应用的数据，与以往的随机对照研究（RCT）进行对比，探索了在日常临床实践中，年龄与司美格鲁肽治疗带来的糖化血糖蛋白（HbA1c）和体重改善的关系[2]。
参与研究中心通过一项安全的在线数据收集工具将患者基线及随访数据输入数据库中，按照起始治疗年龄将患者分为<40岁、40~64.9岁和≥65岁三组。研究共纳入1623例患者（女性占49.9%），基线年龄58.9±11.0岁、HbA1c9.4%±1.7%、体重107.1±23.5 kg。基线HbA1c水平在各年龄组相似，基线体重随年龄增长而显著降低（<40岁组115.5±28.6 kg，≥65岁组101.8±19.5 kg，P<0.001）。
在中位0.7年随访期间，患者总体HbA1c降低1.2%（95%CI：1.1%~1.3%，P<0.001），体重降低4.7 kg（95%CI：4.1~5.3，P<0.001），不同年龄组的平均变化如下（图1和2）：
<40岁组：HbA1c降低1.4%，体重降低4.4 kg；
40~64.9岁组：HbA1c降低1.2%，体重降低4.3 kg；
≥65岁组：HbA1c降低1.2%，体重降低4.7 kg；
且在各组之间未发现HbA1c或体重变化的显著差异。
图1. 不同年龄组的HbA1c改善情况
图2. 不同年龄组的体重改善情况
由此，研究得出结论：司美格鲁肽在各年龄组均可降低HbA1c。在基线体重存在差异的情况下，各组体重减轻相似。对于老年人而言，这具有重要意义，保持一定的体重可以有效预防老年虚弱的发生。
二、随机对照研究数据再证司美格鲁肽在老年人群中应用安全有效
与真实世界研究（RWS）相对应，基于以往完成的多项RCT进行的汇总分析也揭示了司美格鲁肽在老年人群中应用的安全性和有效性。这项事后分析是基于司美格鲁肽全球3期临床研究项目SUSTAIN 1~5开展，在系列研究中共纳入3045例2型糖尿病（T2DM）患者，随机分配至一周一次皮下注射司美格鲁肽0.5 mg或1.0 mg治疗组或其他对照组（包括安慰剂、口服药、基础胰岛素及其他GLP-1RA周制剂）。将所有患者按照年龄<65岁和≥65岁进行汇总分析，主要研究目的是评价司美格鲁肽在治疗结束时对血糖控制的影响[3]。研究结果显示：
血糖控制
司美格鲁肽0.5 mg可降低HbA1c达1.2%~1.5%（<65岁组）及1.3%~1.5%（≥65岁组）；司美格鲁肽1.0 mg可降低HbA1c达1.5%~1.9%（<65岁组）及1.2%~1.8%（≥65岁组）。与对照组相比，司美格鲁肽在两个年龄组改善HbA1c疗效相似（图3）。老年患者相比非老年患者实现HbA1c<7%的比例更高。
图3. SUSTAIN 1~5研究中不同年龄组患者HbA1c从基线至治疗结束的变化
减重疗效
司美格鲁肽0.5 mg可降低体重达3.3~4.3 kg（<65岁组）及3.6~4.6 kg（≥65岁组）；司美格鲁肽1.0mg可降低体重达4.6~6.4 kg（<65岁组）及4.1~6.7 kg（≥65岁组）。与对照组相比，司美格鲁肽在两个年龄组减重疗效相似（图4）。司美格鲁肽治疗患者实现减重≥5%的比例更高，老年患者相比非老年患者实现减重≥5%的比例更高。
图4. SUSTAIN 1~5研究中不同年龄组患者体重从基线至治疗结束的变化
安全性分析
汇总分析数据显示，与对照组相比，司美格鲁肽0.5 mg组和1.0 mg组的总体不良事件发生率相似，且多为轻到中度。严重低血糖或经血糖检测证实的低血糖事件在司美格鲁肽治疗的两个年龄组发生率相似（除SUSTAIN 5外，该研究中患者应用基础胰岛素的背景治疗）。
综合RWS与RCT汇总分析结果不难发现，无论在<65岁非老年人群还是在≥65岁老年人群中，司美格鲁肽治疗带来的降糖及减重获益相似。研究证据一致表明，司美格鲁肽在临床实践中疗效稳定、安全可靠，为T2DM患者带来了综合获益。
三、注重心血管获益，老年人群高枕无忧
年龄本身是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素，老年糖尿病患者往往多种心血管危险因素或CVD及肾脏疾病共存，需要考虑疾病综合管理。对此，《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》特别指出，推荐GLP-1RA作为合并ASCVD或高危因素的老年患者首选用药[4]。
司美格鲁肽在T2DM合并心血管高危因素患者治疗中积累了丰富的循证证据。基于大型心血管结局研究（CVOT）SUSTAIN 6数据的一项事后分析[5]共纳入1879例50~65岁和1418例>65岁的T2DM患者，两个年龄组完成研究的患者比例相似。结果显示，与安慰剂组相比，无论年龄大小，应用司美格鲁肽治疗的患者首次确认主要心血管不良事件（MACE）时间风险比（HR）均低于1.0（P交互作用=0.92）。各年龄组MACE的单个组分的结果保持一致（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的组间交互作用P值分别为0.35、0.42和0.45）。年龄对因不稳定型心绞痛（P交互作用=0.16）、心力衰竭（P交互作用=0.026）或血运重建术（P交互作用=0.97）而首次住院无明显影响。
总体而言，无论是在RCT还是RWS中，司美格鲁肽在老年人群（≥65岁）中的有效性、安全性及心血管获益与<65岁非老年人群相似。合并上消化道疾病（慢性胃炎和/或胃食管反流）的患者接受GLP-1RA治疗的耐受性良好，无需调整剂量[6]。但是，老年患者如合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病），则不推荐使用GLP-1RA[7]。此外，虽然GLP-1RA的减重作用主要来自脂肪量减少而非瘦体重减少，但在≥75岁老年患者中使用时需为其提供营养建议和运动计划，以实现肌肉强化，降低肌少症发生风险[6]。总体来说，老年患者应用GLP-1RA时需权衡获益风险比，做到个体化治疗，充分发挥其降糖、减重、充分心血管保护的功效。
四、结语
“莫道桑榆晚，为霞尚满天”。在老年这一美好人生阶段，重视对包括糖尿病等慢性疾病的综合管理，应用循证医学证据充分、各年龄段均可实现个体化血糖管理目标的GLP-1RA如司美格鲁肽等创新药物，将改善患者生活质量，延缓疾病进程，照亮美好生活。
参考文献
1. Sinclair A, et al. Diabetes and global ageing among 65-99-year-old adults: findings from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(th) edition. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 162: 108078.
2. Crabtree TSJ, et al. 791-P: The Impact of Age on Response to Injectable Semaglutide—Insights from the Association of British Clinical Diabetologists’ Audit Programme. Diabetes. 2024; 73(Suppl_1): 791–P.
3. Warren M, et al. Semaglutide as a therapeutic option for elderly patients with type 2 diabetes: Pooled analysis of the SUSTAIN 1-5 trials. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(9): 2291-2297.
4. 国家老年医学中心, 等. 中国老年糖尿病诊疗指南(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024; 16(2): 147-189.
5. Leiter LA, et al. Cardiovascular risk reduction with once-weekly semaglutide in subjects with type 2 diabetes: a post hoc analysis of gender, age, and baseline CV risk profile in the SUSTAIN 6 trial. Cardiovasc Diabetol. 2019; 18(1): 73.
6. Gorgojo-Martínez JJ, et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022; 12(1): 145.
7. 广东省药学会. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)临床应用医药专家共识. 今日药学: 1-38 [2023-04-21].
