前言

“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

门静脉血栓（portal vein thrombosis, PVT）在肝硬化患者中的发生率为5%-26%（Francoz C, et al. J Hepatol. 2012, 57：203-212；Tsochatzis EA, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010, 31：366-374），且随着影像学研究的发展，PVT的确诊率越来越高。除急性期外，PVT常无症状，但可使门静脉压力升高，肝功能、食管胃静脉曲张和腹水恶化（Yoshida H, et al. Hepatol Res. 2021, 51：251-262；Tadokoro T, et al. Int J Mol Sci. 2021, 22：15）。肝硬化患者抗凝血酶III（AT III）、蛋白C和蛋白S等抗凝血因子及肝源性凝血因子II、VII、IX、X减少，导致凝血系统失衡，易形成血栓（Gunther R, et al. Z Gastroenterol. 2002, 40：409-412）。此外，肝纤维化引起的门静脉压力增高和门静脉血流减少也促进了PVT形成。相反，PVT患者可能存在胃食管静脉曲张和门静脉高压性胃病，使抗凝治疗增加出血及其他问题的风险（European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2016, 64：179-202）。因此，即使在肝硬化治疗领域迅速发展的情况下，PVT的最佳治疗方法仍未达成共识（Yoshiji H, et al. J Gastroenterol. 2021, 56：593-619）。

目前，直接口服抗凝剂（Direct oral anticoagulants, DOACs）治疗PVT的疗效已得到广泛报道（Koh JH, et al. Dig Liver Dis. 2022, 54：56-62）。DOACs避免了常规皮下注射的不便，且无需像华法林进行监测，因此，如果治疗剂量合适，DOACs治疗PVT更有效。DOACs的另一个优点是没有显著的药物相互作用，甚至对遗传性血栓患者也是如此（Campello E, et al. J Am Heart Assoc. 2020, 9：e018917）。艾多沙班是一种能直接抑制凝血因子Xa的DOAC（Furugohri T, et al. J Tromb Haemost. 2008, 6：1542-1549；Ogata K, et al. J Clin Pharmacol. 2010, 50：743-753），约50%通过肾脏排泄（Matsushima N, et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2013, 2：358-366），且不受肝脏代谢的影响（Mendell J, et al. J Clin Pharmacol. 2015, 55：1395-1405），因此，它在肝硬化患者使用较为安全。过去的研究已证实艾多沙班与其他药物联合使用的有效性，然而，其作为单一药物的有效性需要进一步研究。

Scientific Reports杂志于2024年5月在线发表了一篇题为《艾多沙班治疗肝硬化门静脉血栓的疗效》的文章。该研究旨在确定艾多沙班单药治疗肝硬化PVT的疗效及其对预后的影响。

Tadokoro等选取了2012年4月至2021年5月在香川大学消化内科接受干预治疗的76例肝硬化PVT患者。最终共纳入60例单独使用华法林或艾多沙班治疗的患者进行回顾性队列研究，包括艾多沙班组43例、华法林组17例。根据计算机断层扫描成像或腹部超声检查肝脏形态学改变、血小板计数下降（小于140×109/L）、肝活检证实严重纤维化等标准综合诊断肝硬化。由于肝硬化患者存在出血风险，艾多沙班的起始剂量设置为30 mg。华法林的目标凝血酶原时间与国际标准化比率（PT-INR）为2.0-3.0。本研究未发生与艾多沙班或华法林相关的致死性不良事件，死亡病例与PVT的抗凝治疗无直接关系；在总体缓解率（ORR；CR+PR）（P<0.05）和疾病控制率（DCR；CR+PR+SD）（P<0.05）方面，艾多沙班组（ORR：76.7%；DCR：95.3%）比华法林组（ORR：29.4%；DCR：76.4%）更有效；此外，华法林组患者在开始治疗6个月内血栓部分再通，但此后未表现出长期获益。相比之下，艾多沙班组患者血栓随着时间推移而部分再通。艾多沙班治疗后PVT无进展生存期明显长于华法林组。在接受艾多沙班或华法林治疗6个月后，患者Child-Pugh或白蛋白-胆红素评分（ALBI）无显著变化。

综上，与华法林相比，艾多沙班显著且长期改善PVT，而华法林对PVT未提供长期获益。因此，易给药且疗效好的艾多沙班有望成为治疗PVT的首选药物。

1. 研究入组流程图

（图源自文献）

在76例肝硬化PVT患者中，61例单独接受华法林或艾多沙班治疗，其中1例因药物性肝损伤而停止治疗的华法林组患者被排除，最终对60例患者进行分析，包括艾多沙班组43例、华法林组17例。

2. PVT患者总体生存率

（图源自文献）

在总体生存研究中，PVT患者的中位生存时间为4.2年，1年生存率为70.7%、5年生存率为47.9%。

3. 患者临床特征和基线特征

（表源自文献）

艾多沙班组和华法林组间的基线特征无显著差异。PVT患者的中位年龄为68岁（61-73岁）（男/女，39/21）。35例由病毒性肝炎引起，其中乙型肝炎12例、丙型肝炎23例；25例由非乙型/丙型肝炎引起。18例为Child-Pugh A级、36例为Child-Pugh B级、6例为Child-Pugh C级。ALBI评分中位数为1.80（2.12-1.46），修改后的ALBI分级为1级（6例）、2a级（8例）、2b级（35例）、3级（11例）。44（73%）例发生肝细胞癌（HCC）。44（73%）例血栓发生在门静脉主干。32例死亡，其中包括21例HCC、5例肝功能衰竭、6例其他原因。

4. 艾多沙班和华法林治疗PVT的长期疗效

（图源自文献）

艾多沙班组治疗的中位时间为562（212-1472）天，华法林组治疗的中位时间为677（566-2145）天。在总体缓解率（ORR；CR + PR）（P<0.05）和疾病控制率（DCR；CR + PR+ SD）（P<0.05）方面，艾多沙班组（ORR：76.7%；DCR：95.3%）比华法林组（ORR：29.4%；DCR：76.4%）更有效。

5. PVT转归的单因素分析结果

（表源自文献）

在单因素分析中，艾多沙班与PVT转归相关，而年龄、性别、病因、HCC史、PVT位置或开始治疗时间与之无关。

6. PVT的体积变化

（图源自文献）

华法林组患者在开始治疗6个月内血栓部分再通，但此后未表现出长期的血栓获益。相比之下，艾多沙班组患者血栓随着时间推移而达到部分再通。

7. 血栓无进展期

（图源自文献）

艾多沙班治疗后PVT无进展生存期明显长于华法林组。

8. 艾多沙班组或华法林组发生的并发症

（表源自文献）

华法林组出现2（11.1%）例不良事件，1例发生鼻出血、1例肝损害。艾多沙班组出现7（16.2%）例不良事件，4例发生胃肠道出血、1例胆道出血、1例皮下出血、1例鼻出血。

9. 艾多沙班组不良事件发生时间

（图源自文献）

艾多沙班组发生不良事件的中位时间为196（132-641）天。不良事件的发生频率无显著差异，无致死性不良事件。

10. PVT治疗前、后肝脏储备变化

（图源自文献）

在接受艾多沙班或华法林治疗6个月后，Child-Pugh或ALBI评分无变化。

综上所述，艾多沙班可以在不损害肝脏储备的情况下使肝硬化PVT患者实现长期再通。艾多沙班无需监测PT-INR，避免了常规皮下注射的不便，降低了患者的负担，可以作为门诊用药。然而，该研究中存在出血等不良事件，因此，治疗期间监测凝血异常并定期进行上消化道内镜检查是必要的。由于这是一项回顾性研究，参与者数量和观察时间有限，因此未来还需要进行更大规模的前瞻性研究，以确定艾多沙班的疗效和安全性。

肝硬化门静脉血栓患病率的多中心研究单位招募

门静脉血栓（PVT），尤其是完全阻塞性PVT，可增加肝硬化患者门静脉压力，进而增加腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险。当前，妥善处理肝硬化门静脉血栓仍是棘手的临床问题。另外，肝硬化PVT的患病率也尚不明确，国内更是缺乏大型流行病学研究阐明这一问题。为此，北部战区总医院消化内科祁兴顺医生正在准备发起一项全国多中心研究，基于增强CT检查结果以明确肝硬化患者PVT的患病率，并进一步回顾性分析相关危险因素。现诚挚邀请消化科、肝病科、感染科和放射科等相关专业医生参与。若您对这项研究感兴趣，可与我们联系，以获得更详细的研究信息。

译文作者

葛佳枫，北部战区总医院消化内科，沈阳药科大学研究生院

《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审

祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学及辽宁中医药大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师，北部战区总医院博士后科研工作站博士后合作导师。中国科协十大代表。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员、微创介入协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任BMC Gastroenterology杂志Senior Editorial Board Member、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。入选2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才、爱思唯尔2021、2022及2023中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度“兴辽英才计划”青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为49，总共8510次引用。