前段时间看到一个肺癌案例让我比较吃惊，因为这位患者的情形已经不像传统肺癌那么严重和激烈，而是有一种慢病化趋势了，一位45岁的肺癌患者已经与癌症抗争了6年之久，且目前状态甚至达到了“生活恢复到了发病前的平静……除了有点拉肚子其他都没啥影响、正常上班工作”，和我们以往的认知完全不一样。且这种情形已经不是个例了，让人感慨医学发展的日新月异。
今天来和大家聊聊肺癌这种让人谈之色变的癌症。
01，关于肺癌
为什么会出现这种肺癌慢病化的现象？这要从一种特殊的肺癌聊起。
说到肺癌，可以说是让人谈之色变。肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤。在我国人群死亡全因素里，肺癌是位列导致国人死亡的恶性肿瘤第一名【1】。根据最新统计，2022年，在我国所有的恶性肿瘤新发病例里，肺癌以18.06%的发病率高居我国恶性肿瘤发病第一名，而在死亡率方面，因为肺癌导致的死亡人数更是占了恶性肿瘤死亡的23.9%，同样是位列第一【2】。这两个第一名无疑意味着肺癌这种恶性肿瘤的严峻性。
正因为如此，作为第一癌，肺癌的关注程度是非常高的，自然而然，我们也会追问，为什么肺癌发病率和死亡率如此之高？
02，肺癌高发，但也不能乱归因
估计很多人面对这个问题，肯定会想到一系列肺癌的致癌因素，比如典型的就是和呼吸有关的吸烟问题，这些年来我们也一直把肺癌和吸烟强关联，从公卫宣传角度，这的确是没毛病，毕竟吸烟的确和肺癌关系密切，而这种外在因素如果控制好，那么可以很好地降低肺癌的发病率。
但是，如果你只以为肺癌和吸烟有关，那可能就不一定对了，因为你一定听过类似的话“xx不吸烟不喝酒，可是依然得了肺癌”，这也是我们在现在宣传中经常遇到的问题，因为不少人就会以此反驳。
03，特殊的肺癌-无吸烟史肺癌
事实上，这个说法，某种程度还真的不一定是错的，因为，在肺癌中有一种另类的存在那就是无吸烟史肺癌（lung cancer in never smokers，LCINS）,或者叫不吸烟者肺癌，顾名思义就是指不吸烟的人，或者那种极少吸烟的，比如一生中吸烟＜100支的人。按理说，他们已经远离了吸烟这个公认的肺癌致癌因素，但是他们依然会得肺癌。
值得一提的是，你不要觉得无吸烟史肺癌是罕见现象，事实上，这个比例并不低，有10-25%的肺癌患者是无吸烟史肺癌，这比例相当高了。而且，近些年来，无吸烟史肺癌发病率甚至有上升的趋势，这种无吸烟史肺癌而且还很严重，往往治疗和预后不大好，这就不得不让我们重视了。
于是研究人员对无吸烟史肺癌进行了深入的研究，结果发现，这类肺癌比较特殊，因为他们在基因上存在特殊的变异，典型的就是间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)变异，这是一个位于2号染色体和5号染色体易位后一段可以编码核仁磷酸蛋白的片段【3】。
这种基因重排导致的变异会成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cance，NSCLC）的重要驱动基因，从而引发部分非小细胞肺癌的发生。研究发现，ALK基因融合阳性患者占非小细胞肺癌患者的3-7%，而非小细胞肺癌也是肺癌的主要类型，约85%的肺癌属于NSCLC。
和其他肺癌不同，ALK基因融合也导致了带有这种变异的非小细胞肺癌具有了特殊性。
首先，ALK融合阳性患者和吸烟的关联度很低，基本上7成的ALK融合阳性肺癌患者是不吸烟的。
其次，ALK融合阳性患者发病较早，很多是在四五十岁就发病了，这和传统肺癌六七十岁发病存在着较大的年龄差异。
第三，从组织学分型上，ALK融合阳性变异以腺癌为主（肺癌分为腺癌、鳞癌和小细胞肺癌），且大部分不和其他驱动基因如EGFR、KRAS变异共存。
04，让ALK肺癌变成“幸运肺癌”-靶向治疗
不过，这种特殊性，也使得研究人员意识到，对于ALK基因融合变异，不应该把其当做传统肺癌，而是应该单独作为一类肺癌类型进行研究。
既然已经知道了ALK融合阳性肺癌的驱动基因，那么，在现代医学科学的条件下，自然可以针对ALK融合阳性进行专门的基因靶向治疗，于是，在短短的几年内首个针对ALK融合阳性肺癌的靶向药物克唑替尼就正式上市了。
其机制简单的说，就是针对ALK。靶向药物是酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），可以直接应对ALK融合阳性变异，从而起到对肺癌的治疗。
在ALK靶向药物的作用下，ALK融合阳性肺癌的状况被彻底扭转了，在过去，ALK融合阳性患者是很不幸的，晚期患者5年生存率不到10%，这在所有肺癌里都是比较严峻的。但是有了靶向药物之后，直接逆转了这种情形，ALK融合阳性肺癌患者预后提高到了7年多，而且副反应小、生活质量也得到了提高，反而成为了肺癌患者中率先获得高质量优势生存的群体。
于是ALK变异阳性就有了一个新称呼：钻石突变。甚至有人把ALK变异肺癌称为“幸运肺癌”
05，不断进化中的靶向药物
今天我们看到的是ALK融合阳性肺癌已近率先迈入了肺癌慢病化，但是这种过程可不是一蹴而就的，而是不断的总结经验、更新治疗方案的过程。
最初使用的是一代ALK融合阳性抑制剂如克唑替尼（Crizotinib），它在临床上的确取得了显著的疗效，延长了患者的生存期。但是随着治疗，却发现了一些局限性。
首先是耐药性问题，许多患者在接受治疗后一年出现了耐药性，这就很麻烦了，这意味着药物失效，必须寻找新药物。
其次是对于脑转移的控制有限，而脑转移也是ALK肺癌的重要特征之一，就是容易出现癌症在大脑的发展。
这种情况下，新一代药物的研发就是非常有必要了，而像阿来替尼就是二代ALK抑制剂的一种。
在研发过程中，为了解决一代药物的问题，研究人员做出了很多努力，比如为了控制肺癌的脑转移问题，像阿来替尼之类的二代药物普遍提高了血脑屏障的穿透性，从而让药物在大脑中发挥作用，有效降低脑转移程度。同时，对于耐药性的优化也是一个重要革新，阿来替尼如今的耐药性也一定程度得到了解决。
而同时，第三代药物也在更新中，如劳拉替尼（Lorlatinib）等，一方面努力解决耐药性问题，另一方面也可以覆盖更多的靶点。
但是，并不是说，三代药物一定优于二代和一代药物。这是很多时候人们面对癌症治疗时候的一个较大误区。
06，靶向药物如何打赢ALK肺癌
事实上，对于ALK肺癌，如何打赢抗癌战，【排兵布阵】至关重要。
首先，要攻守结合。外行看待病情，容易只关注疗效，这在临床上是不合适的。作为一种严重疾病，虽然ALK肺癌已经慢病化了，但是它依然是癌症啊。很多药物是疗效和毒性兼具的，就像大家熟悉的化疗那种杀敌一千自损八百，绝对不能单一角度去看待。同样，慢病化也意味着长期用药，那么这种情况下，药物的安全性和药物相互作用就至关重要了。
事实上，目前所有的癌症药物都是有副作用的，这无法避免，因此要平衡各种药物的使用，尽可能在维持效果和减少副作用之间做一个平衡。
其次，要瞻前顾后。尽管目前靶向药效果良好，但是我们必须面临一个基本事实：靶向药会耐药，而一但耐药了，那么就基本上只能换药了。
因此在临床上，对于ALK肺癌，是不太建议一上来就直接上最新药物，因为一旦这个药物耐药了，那么就会面临“无药可用”的地步。所以用药还需考虑“后手”是否丰富。比如在中国临床肿瘤学会发布的《非小细胞肺癌诊疗指南2023》中，对于ALK融合阳性非小细胞肺癌的治疗推荐用药如下：
首先在一线治疗，也就是治疗的首选药物和方案方面，最优先等级推荐的是阿来替尼【优先推荐】。而之所以如此，是因为一方面，在多个临床证据中都显示阿来替尼安全性高于所有ALK抑制剂，对于长期用药的慢病来说，这是很关键的一点。
其次，阿来替尼的用药优势还表现在后线选择丰富。如果发生了耐药，那么同样也有一系列药物可以供选择，避免了无药可用的问题。
正因为如此， 才可以作为指南推荐的一线用药。同样，在选择其他药物的时候，一样也是要按照前面我们说的标准，既要权衡疗效和安全性，保障慢病长期用药的安全性，同样也要考虑未来耐药后的其他选择，避免无药可用。
目前在一系列靶向药物的支撑下，ALK融合阳性肺癌已经能够很好的得到了缓解，其生存期也得到了很好的延长，这也是为什么大家称之为“幸运癌”。
虽然如此，但是我们必须看到，还有相当多的肺癌目前治疗效果并不好，这一点从肺癌带来的死亡率上也能看出。
但是随着我们对肺癌乃至整个癌症认知的加深，也许未来我们会有更多的药物来应对癌症，从而争取有一天，癌症不再成为笼罩在所有人头上的阴云。
1、Zhou, Maigeng, Haidong Wang, Xinying Zeng, Peng Yin, Jun Zhu, Wanqing Chen, Xiaohong Li et al. "Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017." The Lancet 394, no. 10204 (2019): 1145-1158.2、Bray, Freddie, Mathieu Laversanne, Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, Isabelle Soerjomataram, and Ahmedin Jemal. "Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries." CA: a cancer journal for clinicians 74, no. 3 (2024): 229-263.
3、Schneider, Jaime L., Jessica J. Lin, and Alice T. Shaw. "ALK-positive lung cancer: a moving target." Nature cancer 4, no. 3 (2023): 330-343.
