作者：梁艳 吴雪琼

第一作者单位：解放军总医院第八医学中心 结核病医学部研究所 结核病诊疗新技术北京市重点实验室

通信作者：吴雪琼，解放军总医院第八医学中心 结核病医学部研究所 结核病诊疗新技术北京市重点实验室

引用本文: 梁艳, 吴雪琼. 肺结核与肺癌共病的机制研究及启示[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(11): 1042-1047. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240812-00478.

摘要

肺结核和肺癌都是临床常见疾病，均为严重的公共卫生问题。两种疾病在发生、发展过程中在多因素作用下相互促进可形成共病。近年来肺癌与肺结核共病的机制研究及诊疗方法的探索均取得一定进展，但仍存在一些不明确的机制需进一步探索。本文将简介肺结核与肺癌共病的流行病学特征，重点概述共病的潜在发病机制，提出当前面临的挑战并展望未来可能的研究方向，为共病诊疗新手段的研发提供思路。肺结核和肺癌是临床上常见疾病，均为严重的公共卫生问题。两病在发生、发展过程中在多因素作用下相互促进可形成共病；在临床诊疗过程中，由于临床症状和影像学检查的相似性，通常互相困扰，相互间很容易误诊，两病共存时也常被误诊为单一疾病 ［ 1 ］ 。因此，本文将简介肺结核与肺癌共病的流行病学特征，重点阐述共病的潜在发病机制，提出当前面临的挑战并展望未来可能的研究方向，为共病诊、防、治新方法的研究提供新思路、新策略。

一、流行病学特征

结核病和肺癌都是全球发病率和病死率很高的疾病。2022年全球新发结核病人数1 060万，因结核病死亡人数约130万，而我国占全球病例数的7.1% ［ 2 ］ 。2020年估计全球肺癌新发病例有220.7万，因肺癌死亡患者约179.6万 ［ 3 ］ 。我国2022年新发肺癌病例约87.1万，因肺癌死亡患者约76.7万 ［ 4 ］ 。肺结核和肺癌具有复杂的相互促进关系。国内外的队列研究或荟萃分析结果表明，肺结核是肺癌的独立危险因素 ［ 5 ］ ，男性和老年肺结核患者的患癌风险显著增高 ［ 6 ］ 。肺结核发生肺癌的风险在近期诊断的肺结核患者中最高，前5年的风险较高，10年以上仍具有较高风险 ［ 7 ］ 。约21%肺结核患者有效治疗后会形成瘢痕灶，其中30%~57%在肺结核瘢痕组织上或其附近发展为肺癌（72%为腺癌，75%位于上叶） ［ 8 ］ 。活动性肺结核导致肺腺癌、小细胞癌、鳞状细胞癌和其他肺癌的风险分别为2.605、2.118、3.570和2.746，表明肺结核和肺癌类型之间没有明显关联 ［ 1 ， 5 ， 9 ］ 。文献报道约1/4新确诊的肺癌患者存在结核潜伏感染（LTBI），癌症患者肺结核的发病率约为1.3% ［ 10 ］ 。癌症患者共病肺结核的风险是普通人群的2倍。临床上使用程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/PD-1配体（PD-L1）阻断治疗明显增加肺结核再激活的风险。系统综述显示，使用PD-1/PD-L1抑制剂的癌症患者［51.4%的患者使用纳武利尤单抗（Nivolumab）］的结核发病率为2 000/10万，其中77.1%为肺结核，癌症患者的结核发病率较普通人群高35倍 ［ 11 ］ 。合并活动性结核病的肺癌（尤其是肺癌晚期）患者生存期缩短，病死率明显增高 ［ 7 ， 11 ］ 。

二、肺结核与肺癌共病的发病机制

肺结核和肺癌共病的发病机制很复杂，目前研究发现共病存在以下关系：（1）在肺结核陈旧性病灶上发生肺癌，并激活持留结核菌使肺结核复发；（2）结核瘢痕发展为肺疤痕癌；（3）结核腔上皮化生发生肺癌；（4）肺结核和肺癌同时或先后发生；（5）肺结核和肺转移癌共存；（6）肺癌继发肺结核感染。其中最常见的三种肺癌形式是：空洞癌、引流支气管癌和周围性肺瘢痕癌 ［ 10 ］ 。（一）结核病导致肺癌的机制结核菌侵入肺部，被肺泡巨噬细胞吞噬，但结核菌毒力因子诱导免疫逃逸而长期潜伏于巨噬细胞和其他募集的免疫细胞群中，形成慢性炎症，其典型病理表现为肉芽肿的形成，潜伏的结核菌、坏死细胞碎片及巨噬细胞位于肉芽肿中心，并招募骨髓细胞群（如单核细胞、粒细胞、树突状细胞和肥大细胞）、淋巴细胞群（包括T细胞、B细胞和NK细胞）和非造血细胞（如成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞）围绕在周边 ［ 12 , 13 ］ 。1. 长期慢性炎症刺激：慢性、失调的持续性炎症已被证实是肿瘤发生和发展的元凶之一。结核慢性炎症可能通过以下机制导致肿瘤的发生：（1）免疫抑制微环境的产生：结核病通过分泌各种细胞因子、趋化因子和炎症介质来募集大量免疫抑制细胞，并通过分泌各种细胞因子以维持微环境中的免疫抑制状态，导致肿瘤细胞免疫逃逸 ［ 14 , 15 , 16 , 17 ］ ，为肿瘤发生、发展和转移提供了环境条件。（2）调控通路的异常：慢性炎症导致多个炎症相关信号通路异常，诱导癌症相关基因高表达 ［ 14 ］ ，如表皮生长因子受体（EGFR）信号通路在60%以上的非小细胞肺癌患者中高表达，已证明在调节肿瘤细胞的增殖、存活和分化中发挥重要作用；结核菌感染的巨噬细胞诱导上皮调节素高表达，从而激活EGFR信号通路，诱导k-ras基因的激活和突变，促进癌症的发生、进展 ［ 18 ］ ；MKI67是一种在肺腺癌中过表达的驱动肿瘤发生的核蛋白，结核菌PtpA可以促进MKI67在肺组织中过表达，从而促进肺癌的发生、迁移和侵袭 ［ 19 ］ 。（3）炎症因子分泌失调 ［ 20 , 21 ］ ：慢性炎症导致免疫功能紊乱，炎症因子分泌失调。炎症因子通过激活致癌基因（例如jun和fos）、失活肿瘤抑制基因诱导肿瘤发生；结核病变产生的活性氧（ROS）会刺激炎症因子（如TNF、IL-1和IL-6）的产生，从而刺激环氧化酶（COX）-2、IL-2、C反应蛋白（CRP）和NF-κB的表达，进一步增强炎症反应；产生促血管生成的细胞因子促进肿瘤的发生发展。（4）基因突变：结核病灶的长期慢性炎症会诱导细胞增殖与组织修复，在细胞增殖过程中，染色体复制的错误可能进一步导致DNA突变 ［ 22 ］ ，已发现结核慢性局部炎症可能引发EGFR基因高频率突变而导致肺腺癌的发生 ［ 23 ］ 。此外，ROS诱导的炎症反应所致的DNA、蛋白质和脂质的损伤也是慢性炎症癌变的关键因素。2.免疫功能异常：肺结核患者长期慢性炎症反应，持续的抗原刺激可能导致巨噬细胞和NK细胞极化，CD4 +、CD8 +T细胞耗竭，表现为免疫细胞应答减弱、免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞、M2样肿瘤相关巨噬细胞、N2型肿瘤相关中性粒细胞、调节性T细胞和调节性B细胞）增多、抑制性受体（如CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3、KLRG1、2B4和BTLA）表达增高，免疫监视功能低下，不能有效识别和清除突变细胞，而不断增殖形成肺肿瘤并发展 ［ 24 ］ 。3. 瘢痕：肺结核瘢痕是肺腺癌发生的关键风险因素。肺结核瘢痕致癌的潜在机制如下 ［ 20 ］ ：（1）结核病在组织修复过程中，高活性的成纤维细胞合成细胞外基质（ECM）成分，导致广泛的肺纤维化并最终产生纤维疤痕，其中IL-3与IL-4和TNF等炎症因子在纤维壁的形成中起关键作用。瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）是调节TGF-β/Smad和NF-κB通路的上游靶点，已有证据表明TRPA1信号传导通路在肺纤维化病理中起重要作用 ［ 25 ］ 。（2）在组织损伤和修复过程中，可能出现旧瘢痕中的上皮化生；也可能出现非典型细支气管增生，在再生过程中过度增殖，并可能导致恶性变。（3）超过一半的病例是由于结核性瘢痕组织阻塞淋巴管和静脉引流，导致致癌物质聚集在疤痕组织内，从而诱发瘢痕癌。（4）瘢痕局部的低氧环境可刺激缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）高表达，引起VEGF表达上调，有助于肿瘤的恶性进展 ［ 26 ］ 。4. 其他：结核菌对原癌基因的破坏也可能是肺结核导致肺癌发生的一种机制 ［ 27 ］ 。2017年抗结核药物异烟肼被世界卫生组织国际癌症研究机构列入3类致癌物清单，异烟肼治疗可能诱发肺癌的发生。但有研究显示，在异烟肼暴露组和非暴露组癌症发病率相似 ［ 28 ］ 。在结核病治疗过程中，频繁的X线检查也可能增加患癌的风险。（二）肺癌激活潜伏结核菌的机制肺癌患者的免疫抑制状态、免疫低下及肿瘤相关的治疗均可能增加合并活动性结核病的风险。高龄、癌症本身及癌症治疗都可能引起抗结核免疫低下。1. 高龄因素：高龄肺癌患者由于胸腺萎缩导致免疫衰老，免疫细胞数量减少，T/B细胞受体多样性下降，固有免疫应答和适应性免疫应答均出现不同程度的衰退，导致LTBI激活而并发结核病 ［ 29 ］ 。2. 癌症本身因素：肺癌本身是一种消耗性疾病，易导致机体免疫功能下降，增加了肺结核发病的风险。肺癌免疫抑制微环境有利于结核菌免疫逃逸，使LTBI激活，发展为肺结核 ［ 30 ］ 。此外，肺癌导致肺局部微生物菌群失衡、免疫稳态失衡，从而增加宿主对结核菌感染的易感性 ［ 31 ］ 。3.肺癌相关治疗因素：肺癌的手术、放化疗、免疫治疗以及为减少不良反应而辅用糖皮质激素，均会影响肺部的正常免疫防御功能，增加肺对结核菌感染的易感性及LTBI激活、发病的风险。免疫检查点抑制剂（ICI）治疗是癌症重要的免疫新疗法，应用PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-L1蛋白与PD-1受体的结合，可部分恢复T细胞的抗肿瘤功能。然而用抗PD-1单克隆抗体治疗恒河猴结核感染模型，可见细菌载量增多，结核病更严重 ［ 32 ］ 。因此，合并活动性结核病的肺癌患者不推荐使用ICI；抗结核治疗后肺癌患者是否行ICI治疗仍需进一步研究 ［ 33 ］ 。

三、面临的挑战与展望

研究肺结核和肺癌共病的发生机制希望能够为共病未来的预防和诊疗研究提供新思路和新策略，因此针对目前存在的问题，未来可在下列方面进一步探索：1. 通过系统生物学深入探索共病发病机制：目前只是通过某个方面的研究了解了某些基因和蛋白质在共病发病中的作用，只是窥探了冰山一角，还需通过基因组学、转录组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学和脂质组学等系统生物学方法整体探索共病患者细胞全部组分含量、性质、功能的变化，组分之间构成的生物网络（如基因调控网络、信号转导网络、代谢网络等）以及信号转导过程在共病发病机制中的作用。2. 共病监测的潜在生物标志物：肺结核患者痊愈后需定期随访、监测肺癌的发生，血清中SPLUNC1、人附睾蛋白4（HE4）及miR-21、miR-155、miR-182、miR-197、miR-205-5p和miR-200b水平升高、EGFR突变频率增高、FHIT杂合性缺失或蛋白表达增高均可能成为预测肺癌发生的潜在生物标志物 ［ 34 , 35 , 36 , 37 ］ 。肺癌患者尤其是开展ICI治疗前后，需重视LTBI筛查和预防治疗。目前的诊断方法并不能完全满足临床需求，部分肺癌患者γ-干扰素释放试验出现阳性，可能是共病所致，也可能是假阳性。因此，需发现一些新的早期诊断标志物，如结核病患者miR-197和miR-378i水平增加，可能成为肺癌并发结核病的标志物 ［ 38 ］ 。3. 共病预防和治疗新策略：肺结核和肺癌可认为是免疫相关疾病，针对其免疫功能异常环节，探索新的治疗策略，有助于预防共病的发生，摆脱治疗困境。（1）清除结核肉芽肿中的结核菌：结核肉芽肿的结构特性一方面可使感染局限在肺组织内的局部区域，限制结核菌播散；另一方面也严重影响宿主对结核菌的免疫反应及抗结核药物的渗透，为结核菌提供了一个存活和增殖的“避风港” ［ 13 ］ 。IL-4受体-信号转导和转录激活因子6（IL4R-STAT6）信号通路会介导2型免疫信号、组织和驱动巨噬细胞上皮化，在促进肉芽肿病理形成（上皮样细胞、朗汉斯巨细胞及干酪样坏死等）中发挥关键作用 ［ 13 ， 39 ］ 。通过CRISPR/Cas9敲低IL4R可导致肉芽肿组织减少；STAT6抑制剂处理后会导致先前上皮化巨噬细胞中E-钙黏蛋白的移位和表达降低，而抑制巨噬细胞上皮化和坏死肉芽肿形成 ［ 39 ］ 。IL4R轴已成为治疗的关键靶点，IL4Rα人源化单克隆抗体达必妥（Dupilumab）和Stapokibart（CM310）均阻断IL-4和IL-13诱导的IL-4R信号传导，下调2型炎症疾病的分子途径 ［ 40 , 41 ］ 。因此，未来在有效化疗的基础上，联合应用IL4Rα阻断剂和（或）STAT6抑制剂破坏肉芽肿屏障功能，探索是否能杀灭肉芽肿中的结核菌，提高化疗效果，消除慢性炎症的根源。（2）抑制结核慢性炎症：高度组织化的结核肉芽肿环境通过产生局部炎症环境来改变宿主的免疫反应，靶向抑制炎性信号通路中的关键因子，可能有助于抑制结核慢性炎症并阻断癌变过程。目前已发现多种炎症因子，如Th2型细胞因子（IL-4、IL-13、TGF-β和IL-10）、环氧化酶-2（COX-2）、5-脂氧合酶（5-LOX）和VEGF，可能是慢性炎症癌变的关键分子 ［ 42 , 43 ］ ，可能成为宿主导向治疗的靶点。在小鼠肺结核模型中应用抗IL-4单克隆抗体中和IL-4以及IL-4 -/-基因缺陷小鼠结核模型肺细菌载量减少、病理改变减轻 ［ 44 , 45 ］ ，因此，IL4Rα单克隆抗体及IL-13单克隆抗体tralokinumab和lebrikizumab也可能减轻2型炎症反应 ［ 46 ］ 。非甾体抗炎药布洛芬可通过抑制COX1和COX2活性，阻断前列腺素和白三烯等促炎和免疫抑制介质的形成，从而减轻结核病患者因过度炎症诱导的组织病理改变，并改善宿主的杀菌机制 ［ 47 ］ ；目前已启动临床试验评估选择性抑制COX-2的新一代非甾体抗炎药（如塞来昔布、依托昔布和美洛昔康）辅助治疗结核病的安全性和有效性。5-LOX -/-小鼠肺中的细菌负荷显著低于野生型小鼠 ［ 48 ］ ；应用5-LOX抑制剂齐留通阻断白三烯产生，5-LOX会降低肺结核病理改变 ［ 47 ， 49 ］ ；一些新型5-LOX抑制剂（如Atreleuton和Setileton）已进入临床试验 ［ 49 ］ 。应用VEGFR-2或VEGF单抗（如贝伐珠单抗、雷珠单抗）抑制VEGF信号传导，联合化疗不仅减少细菌负荷，还可能抑制结核慢性炎症的癌变 ［ 50 ］ 。此外，ROS、RNS、Th1/Th2、Th17/Treg及巨噬细胞等也有潜力成为肺癌合并肺结核治疗的可能靶点。（3）改善肿瘤微环境中或结核肉芽肿中的免疫反应：吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）是肿瘤免疫治疗的一个新靶点，已研发了多种IDO抑制剂（如1-甲基-色氨酸、Indoximod、Epacadostat、GDC-0919和BMS-986205等），与化疗、放疗联合应用，可解除IDO介导的免疫抑制，增强肿瘤微环境中的免疫活性，提高肿瘤治疗效果。另一方面，IDO抑制剂治疗对共病患者也是有益的，可增加淋巴滤泡和肺淋巴细胞增殖，增强Ⅰ型IFN的表达，并使大量淋巴细胞募集到肉芽肿核心与结核菌发生免疫反应，从而提高抗结核疗效 ［ 51 ］ 。未来可进一步研究IDO抑制剂辅助治疗共病患者的疗效及局部免疫反应特征。（4）抗纤维化防止肺瘢痕癌的发生：TRPA1可能成为预防和治疗肺纤维化有前景的靶点，目前在中草药中发现了许多TRPA1调节剂 ［ 25 ］ ，可探索TRPA1调节剂在预防和治疗肺结核纤维化的效果。炎症性单核细胞（IM）的存在是瘢痕组织形成的原因，目前发现了一个IM密集浸润、生存率低的鳞状细胞癌亚群；抑制募集IMs的趋化因子配体2（CCL-2）或抑制促进纤维蛋白交联的IM高水平表达因子 A有可能抑制肿瘤的发生和转移 ［ 20 ， 52 ］ 。因此，抑制IM的积累可能是预防共病发生的有效靶点。（5）对结核菌和癌细胞具有双重效应的膜溶解肽：目前发现膜溶解肽（如Epinecidin-1及其类似物）可破坏微生物（如抗菌肽）和肿瘤细胞（如抗癌肽）的细胞稳态，具有抗结核和抗癌双重功能且对人类无害 ［ 53 ］ 。但仍需进一步开发成药。总之，肺结核和肺癌共病的发生是一个多因素、多步骤的形成过程，需加强监测，预防共病的发生。近年来共病的机制研究及诊疗方法的探索均取得一定进展，但共病发病机制仍未完全阐明，尚需进一步探索；针对共病靶点的治疗研究仍处于早期阶段，新的预防、治疗策略的安全性和有效性尚不十分清楚，针对发病机制的多靶点抑制剂或调节剂如何合理组合才能起到协同抗炎作用、阻断共病进展，仍需开展临床前和大规模临床对照研究以获得可靠的结论。“肺癌共病”系列其他文章请见：【专题笔谈】肺癌与慢性阻塞性肺疾病共病的临床诊疗浅析【专题笔谈】肺癌与间质性肺疾病共病的临床诊治【专题笔谈】肺癌与肺结核共病的临床诊疗进展与困境

参考文献（略）