太平洋战争爆发之后，中国国民政府于1941年12月9日正式宣布对日宣战，并并致电美、英、苏3国首脑，建议立即在反轴心各国间组织某种联合军事会议，得到罗斯福总统的赞同。23日蒋介石在重庆召开关于东亚的中、美、英3国联合军事会议。31日罗斯福致电蒋介石，提议组织中国战区，以完成共同抗敌力量之联系与合作，建议由蒋介石“指挥现在或将束在中国、安南及泰国境内的联合国家军队”；并在蒋介石指挥下，由中、美、英3国政府代表组织一个联合计划作战参谋部，尽可能邀请苏联代表参加；在中国战区统帅、印度军司令及南太平洋战区司令3总部间应互派联络员，取得密切联系等。1942年1月2日，蒋介石复电同意。4日联合国家正式推举蒋介石为中国战区统帅，建立统帅部。

与此同时，东南亚的美、英军在日军的进攻下，节节败退。中国的西南大后方受到威胁。1942年1月日军进攻缅仰光。从19日起，应英国军方的要求，中国先后派出第五、第六和第六十六军，总兵力约10万人的中国远征军第一路（原定第二路使用于越南方面，后因情况变化未组建）入缅甸参加对日作战，以卫立煌为总司令，杜聿明为副总司令。卫未到任，由副总司令杜聿明代理，4月任命罗卓英为总司令。

自3月中旬到4月中国援缅远征军先后在缅甸的同古、仁安羌、腊戍等地和日军作战。其中仁安羌一战，曾解救出被日军包围的7000多名英军。但由于英军并没有防守缅甸的决心与准备，在作战中又不与中国军队很好配合，以致失去反攻机会，导致中国远征军遭到失败。4月底至5月远征军陆续退却。在向滇西撤退途中，由于路途异常艰苦，伤病死亡和落伍者很多，约10万人的部队，损失了6万，装备大部丢弃，滇缅公路被日军切断。远征军的一部分撤至印度，后经扩充、编组为中国驻印军。7月退到印度的远征军组成中国驻印军总指挥部，以史迪威为总指挥，罗卓英为副总指挥。

1943年2月退至滇西的远征军以及新增加的第二十、第十一集团军，重新组织远征军司令长官司令部，以陈诚为司令长官，黄琪翔为副司令长官。同时，将原远征军第一路长官司令部撤销。11月卫立煌代理司令长官，1944年7月实任。远征军直辖部队直接接受美军的训练与装备。

是年5月驻滇西远征军为策应驻印军缅北之攻势，以第二十集团军所辖第五十三、第五十四军全部及配属炮兵、通讯部队，编为攻击兵团，于5月初强渡怒江，向腾冲、龙陵之线攻击。5月下旬改为右翼军，攻击目标为腾冲。第十一集团军所辖第六、第七十一、第二军为左翼军，攻击目标指向龙陵、芒市，于6月4日攻克腊猛街，9日攻克镇安街。10日曾一度攻克龙陵老城。因气候恶劣、部队消耗过大遂停止攻击。

是年秋，为配合盟军攻势，打通中印公路，驻印军和远征军加紧反攻滇西缅北之日军。远征军从滇西和缅北两个方向向日军进攻。滇西方面，远征军9月7日克松山，14日克腾冲，11月3日克龙陵，20日克芒市，1945年1月20日克畹町。缅北方面，驻印军10月15日由密支 那冒雨进攻，12月15日克八莫，1945年1月15日克芒友。1月27日西、北两路大军在芒友会师，中印公路由此完全打通。远征军停止进攻，在国境附近整补。驻印军则奉令协同英印军攻击当面败窜日军，先后克腊戍、细胞、猛岩等地。3月30日与英印军会师于乔姆克。日军投降后，远征军返回国内，隶属陆军总司令部。