生物性别与免疫健康和反应显著相关，雌性的免疫系统胜过雄性，但代价是自身免疫风险更高！

最近发表在《自然评论免疫学》杂志上的一篇综述文章中，研究人员综合了目前关于拥有两条X染色体如何影响免疫系统组成和功能。

科学家们观察到，包括婴儿在内的所有年龄组中，女性比男性更快地清除感染，感染后死亡率更低，甚至在出生前，它们对疫苗接种的反应也更强烈，如雌性小鼠所见，雌性小鼠的免疫反应持续时间更长，对病毒和细菌感染的抵抗力更强。然而，这些优势也会增加患自身免疫性疾病的风险，如系统性硬化症（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征。女性占自身免疫性疾病病例的80%，而且这一比例随着时间的推移而增加。这些差异可能源于性激素水平的变化、性腺性激素以及X和Y染色体。

免疫细胞组成显示基于性别的差异

科学家们使用流式细胞仪免疫分型来观察体液、细胞和先天免疫反应中基于性别的差异，包括女性（CD）4+T细胞簇的增加，这表明胸腺功能更高。

雌性也比雄性有更多的浆细胞、调节性T（Treg）细胞、CD19+B细胞、粘膜相关不变T细胞和幼稚的CD8+T细胞。然而，雄性往往有更多的CD16+和CD14+单核细胞、自然杀伤细胞（NK）和髓系细胞。男性和女性在体液免疫方面的差异包括女性产生高免疫球蛋白M（IgM）抗体。

小鼠菌株也被用于识别其他基于性别的差异，包括雌性外周血中较高的T和B细胞，以及雄性脾脏中较多的NK细胞。

免疫细胞受到性激素的影响

免疫细胞亚群中的基因表达在男性和女性之间有所不同，这可能受到性激素的影响。大约1875个转录物，大多数是常染色体，显示出基于性别的差异，主要在一种免疫细胞类型中。

例如，根据检查的免疫细胞或激素浓度，雌激素具有抗炎或促炎功能。它们还增加了Toll样受体9（TLR9）、TLR7和TLR3的表达。

在微生物感染方面，不同性别的免疫功能也可能不同。科学家发现，在雌性大鼠中，腹腔巨噬细胞表达更高水平的TLR，并表现出更强的吞噬作用和细菌清除能力。对小鼠败血症模型的研究也表明，雄性的病情会加重；从它们身上回收的活细菌比从雌性小鼠身上回收更多。

雄性可能比雌性更容易遭受内毒素休克，这可能是因为它们的中性粒细胞具有更高的TLR3表达，导致更多的促炎细胞因子产生。然而，雄激素被认为具有抗炎作用，因此增加人类中性粒细胞中TLR4表达的机制尚不清楚。雄激素调节一种支持自我反应性T细胞消除的转录因子的胸腺表达。

X染色体再激活与女性自身免疫性疾病

在雌性哺乳动物的发育过程中，一条X染色体保持失活或转录沉默。这可能会减少甚至消除异色修饰富集，导致骨髓增生性肿瘤、息肉形成增加或小鼠模型中缺乏感知表型。然而，这些研究表明，炎症应激可以重新激活不活跃的X染色体。

淋巴细胞祖细胞和其他免疫细胞在不活跃的X染色体上缺乏表观遗传学特征，这表明其染色质与成纤维细胞相比更常染色，并且在某些位点可以异常地重新激活。这可能导致促炎基因作为对感染的反应而更多地表达，这对女性有利。然而，这也可以解释为什么女性更容易受到自身免疫性疾病的影响。

对病原体反应和疫苗接种的差异

观察到的病原体感染率的性别差异包括雄性对许多真菌、细菌、病毒和寄生虫感染的易感性更高，雌性对寄生虫感染的敏感性更高。埃博拉病毒、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒2型（严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型）和人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒）在复制、共同感染和传播率方面表现出基于性别的差异。研究人员认为，这可以通过在女性身上观察到的更高的炎症反应来解释。

女性在接种疫苗后通常表现出更高的抗体反应，但也更有可能出现不良反应。它们在注射部位附近显示出更高水平的炎症。一些研究人员建议，应该重新考虑女性个体的疫苗剂量，以减少不良反应的机会。然而，关于哪些X连锁基因可能导致这些差异，我们知之甚少。

结论

总体而言，研究结果表明，生物性别与免疫健康和反应显著相关。在更多的免疫学研究中，需要进行性别特异性分析，以了解雄性和雌性之间观察到的这些差异的分子和细胞基础。这些见解是设计有效的针对性别的治疗方法以获得更好结果的关键。

资料来源

The conneXion between sex and immune responses. Forsyth, K.S., Jiwrajka, N., Lovell, C.D., Toothacre, N.E., Anguera, M.C. Nature Reviews Immunology (2024). https://doi.org/10.1038/s41577-024-00996-9, https://www.nature.com/articles/s41577-024-00996-9