Abmole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：通过抑制 Akt1/Wnt信号转导，Nutlin-3诱导NSCLC干细胞对阿西替尼诱导的细胞凋亡的敏感性。

研究 nutlin-3 (N-3) 在调节NSCLC干细胞 (CSC) 生长和增殖中的潜在生物活性，这可能有助于对 axitinib 诱导的细胞凋亡敏感。 N-3 对 p53 表达的诱导用于测试其在控制 NSCLC 细胞的细胞分裂模式和凋亡中的作用。A549 细胞和 H460 细胞用 N-3 预处理，然后用 Akt1 激活剂或 shRNA-GSK3β 处理，以研究 p53 致敏在阿西替尼的生物学效应中的潜在作用。我们还确定了 NSCLC 患者中 GSK3β 和 p-Akt1 的表达水平，并使用 Kaplan-Meier 图和 CBIOTAL 确定了它们与生存数据的潜在关联。 p53 表达的增加刺激了阿西替尼诱导细胞凋亡并促进了 NSCLC CSC 的不对称细胞分裂 (ACD)。 N-3 诱导的 Akt 磷酸化的抑制促进了肺 CSCs 的 ACD，降低了干细胞群的比例。除了阿西替尼通过抑制 Wnt 信号传导诱导细胞凋亡外，N-3 治疗通过抑制 Akt1/GSK3β/Wnt 信号传导进一步增强了阿西替尼诱导的细胞凋亡。 NSCLC患者中GSK3β的低表达和p-Akt的表达增加与NSCLC的发生发展密切相关。 TP53 通过对 p53/Akt/GSK3β 通路的调节作用刺激阿昔替尼诱导 NSCLC 细胞凋亡和肺 CSCs 的 ACD。

Axitinib (Abmole, M1658，纯度99.8%) ，是一种多靶点抑制剂，可作用于VEGFR-1， VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β和c-KIT。

Figure 1. Nutlin-3 stimulated the apoptosis-promoting effect of axitinib in NSCLC cells.

Axitinib 通过抑制 Wnt 信号促进肺 CSCs 的凋亡，并表现出对干细胞自我更新的抑制作用。 Nutlin-3 增强了阿西替尼的肿瘤抑制作用，如球体形成减少所证明的，这进一步增加了阿西替尼的加入诱导的细胞凋亡。

Figure 2. Nutlin-3 and axitinib promote ACD of NSCLC CSCs.

Axitinib 在一定程度上增加了 CSC 中 ACD 的比例。 在 EdU 染色组中，观察到与 PKH 组相似的结果，nutlin-3 有效增加了 CSC 中 ACD 的比例。

Figure 3. Nutlin-3 increased expression of GSK3β by inhibiting Akt1 phosphorylation and sensitized the CSCs to the axitinib-induced reduction of renewal ability in an Akt-repression dependent manner.

FB1 减弱了 N-3 对癌症干细胞自我更新的抑制，并且 N-3 失去了对 axitinib 诱导的细胞凋亡的敏化作用。此外，FB1 降低了 N-3 对 CSC 的抑制，并显著降低了 N-3 和阿西替尼对癌症干细胞自我更新的抑制。shRNA 对 GSK3β的抑制导致与 nutlin-3 处理类似的结果，降低了对 axitinib 的敏感性。上调的 p53 通过降低 TCF-4 活性和增加 GSK3β 表达来抑制癌症干细胞自我更新，从而阻断 Wnt 信号传导。

鸣谢：Meng Wang, et al. Oncol Res. 2019 Sep 23;27(9):987-995.