编者按
2024年8月12日，《自然》（Nature）杂志子刊STTT（影响因子40.8）发表了首都医科大学附属北京同仁医院/北京市糖尿病研究所杨金奎教授团队的最新研究成果：（1）发现肠促胰素GLP-1/GIP促分泌全新机制——KCNH2钾通道在肠促胰素分泌调节中的关键作用；（2）通过抑制KCNH2钾通道可以促进内源性肠促胰素的分泌。鉴于GLP-1和GIP在糖尿病和肥胖症中的治疗前景，该研究成果具有重大的临床意义，可能将开发出一类全新的药物：GLP-1/GIP促泌剂！论文共同第一作者为杨金奎教授的应届博士毕业生袁颖超和北京市糖尿病研究所王昊副研究员。本刊将分上下两篇介绍该研究，上篇将详述研究背景及主要结论，邀君共阅。
内源性GLP-1/GIP促分泌机制仍有待阐明
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是调节血糖的重要肠促胰素，分别源自肠内分泌细胞（EECs）的L细胞（位于回肠和结肠）和K细胞（位于十二指肠），在增强胰岛β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌中起着关键作用。肠促胰素效应负责正常胰岛素释放的50%~70%，突显了GLP-1和GIP的重要性。
GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已经广泛用于2型糖尿病（T2D）和肥胖症的治疗。在T2D中，GLP-1和GIP水平降低，而外源性GLP-1补充已被证明可以有效促进T2D患者的胰岛素分泌。GLP-1RA在T2D和肥胖症的治疗中显示出心肾益处，目前很多临床试验正在探索其在代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森病和阿尔茨海默病中的疗效。GLP-1类药物的成功促进了具有独特药理特性的分子开发，如GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽。然而，这些疗法并不针对内源性GLP-1的产生，GLP-1分泌的分子机制尚未完全理解，目前也尚无能够刺激内源性肠促胰素分泌的药物。
了解驱动EECs释放激素的分子机制对于调动天然内源性肠促胰素分泌至关重要。葡萄糖通过钠-葡萄糖共转运蛋白1（SGLT1）进入EECs，启动ATP生产并导致细胞膜去极化和钙内流，从而触发肠促胰素的释放，这类似于胰岛β细胞分泌胰岛素的机制。调节激素分泌的钾通道包括电压门控钾通道（Kv）家族（复极化），以及ATP敏感性钾通道（KATP）（去极化）。Kv通道在可兴奋组织的动作电位复极化中至关重要，通过激活促进钾外流，导致膜复极化或超极化。Kv通道的功能障碍或阻断可通过阻碍复极化期间的钾外流延长动作电位时程（APD），从而调节激素分泌。
KCNH2：肠促胰素促分泌剂疗法的潜在靶点
电压门控钾通道家族H成员2（KCNH2），也称为Kv11.1或hERG1，是Kv通道家族的重要成员之一。KCNH2在包括肠道K细胞和L细胞在内的多种细胞中表达，其阻断剂的副作用与低血糖的关联提示：其可能在调节血糖稳态中起作用。尽管如此，KCNH2在EECs调节肠促胰素分泌的确切作用仍不清楚。
在本研究中，作者使用体内小鼠模型和体外肠内分泌细胞系探讨了KCNH2的作用和机制。
研究揭示了KCNH2在小鼠中GIP产生的K细胞和GLP-1产生的L细胞中的表达。KCNH2与分泌肠促胰素的EECs在啮齿动物肠道中的共定位突显了其重要性。
敲除小鼠肠上皮细胞中的KCNH2可以改善葡萄糖耐量，并增加口服葡萄糖触发的GLP-1和GIP分泌，尤其是GIP。此外，KCNH2缺失的原代肠上皮细胞在营养物质刺激下表现出显著增加的肠促胰素，尤其是GIP分泌。
在机制上，敲低EECs的KCNH2导致钾电流减少、APD延长和细胞内钙水平升高。
最后，作者发现KCNH2特异性抑制剂多非利特能够在体外的肠道内分泌STC-1细胞和体内的高血糖小鼠中显著促进葡萄糖负荷后的肠促胰素分泌。
本研究首次阐明了KCNH2钾通道在调节EECs分泌肠促胰素中的作用及其机制（图1）：
（1）KCNH2缺失导致肠内分泌细胞中钾电流减少，复极化时间延长。
（2）复极化时间延长导致钙离子流入增加。
（3）导致细胞内钙离子积累。
（4）更高的细胞内钙离子浓度触发更多的肠促胰素分泌。
（5）KCNH2特异性抑制剂多非利特通过抑制KCNH2引起细胞内钙离子浓度上升，从而增加肠促胰素分泌。
图1. KCNH2通道功能障碍如何增强肠促胰素分泌的机制示意图
该研究强调了KCNH2对肠促胰素分泌的独特调控作用，特别是对GIP的调控优于GLP-1，这在CKO小鼠的体内和体外实验中得到了证实。作者比较了KCNH2在不同肠内分泌细胞中的表达，发现K细胞（GIP）中的KCNH2表达水平高于L细胞（GLP-1），这表明KCNH2在十二指肠K细胞分泌GIP可能比在回肠L细胞GLP-1分泌中发挥更关键的作用。其他研究中也报道了类似的区域性调控，例如，GPR142（一种假定的氨基酸受体）在小肠上端的表达水平高于远端，在GPR142缺失的小鼠中，食物摄入后GIP分泌减少，而GLP-1分泌不受影响。尽管这些区域性差异的精确机制仍不清楚，但进一步研究以阐明涉及的复杂过程是必要的。
总之，该研究表明KCNH2通道在调节EECs分泌肠促胰素中起着关键作用，提供了一种促进EECs分泌肠促胰素的独特机制，拓展了对肠促胰素调节的理解，考虑到肠促胰素在食欲控制和葡萄糖代谢中的重要作用，KCNH2作为肥胖和糖尿病治疗的新靶点具有很大的潜力，为潜在的肠促胰素促分泌剂疗法在糖尿病和肥胖症治疗中的应用铺平了道路。因此，未来的药物开发应集中于选择性靶向肠道KCNH2且不进入循环的化合物。鉴于EECs中表达了多种钾通道，进一步探讨其他钾通道在调节肠促胰素中的作用对于全面了解EECs的分泌机制至关重要。
在下篇文章中，将重点介绍KCNH2增强肠促胰素分泌水平的机制探索研究过程与结果，敬请期待！
材料和方法（请参阅原文）
参考文献（略）
致谢：本项目获得国家自然科学基金重点项目资助（81930019）。
专家简介
杨金奎 教授
教授、一级主任医师，博士研究生导师。首都医科大学附属北京同仁医院内分泌学科带头人，北京市糖尿病研究所首任所长，北京市糖尿病防治办公室主任，北京市糖尿病防治研究重点实验室主任；首都医科大学内分泌与代谢病学系主任。
2019年入选“北京学者”，2020年入选“北京市战略科学家”。享受国务院特殊津贴。
北京市第十三、十四、十五届人大代表。民盟中央委员。
重点开展代谢性疾病新药靶点发现与新药研发；糖尿病发病机理与胰岛功能基础研究；糖尿病微血管并发症临床研究。
获国家新药证书3项；以第一完成人获中华医学科技奖二等奖、教育部科技二等奖等省部级科技成果奖6项。主持国家自然科学基金重点项目、国际合作、专项及面上项目 8 项。在Diabetes Care (6篇) (IF:14.8)、STTT (2篇)(IF:40.8) 、Nature Commm (IF:14.7)、 Cell Discovery (IF:13.0) 、Cell Rep (IF:7.5) 、eLife (2篇) (IF: 6.4) 等期刊发表SCI论文117篇，他引超过12000次。获授权中国发明专利5项，美国发明专利1项。
