在抑郁影响疼痛阈值的神经机制中，整个疼痛的完整控制环路包括PFC将皮质投影至中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）。

PAG再发出兴奋性神经纤维和抑制性神经纤维，投射向延髓头端腹外侧核团（rostral ventromedial medulla，RVM）。

RVM发出的3组5-HT能神经纤维（on-cells、off-cells、neutral cells）直接投射至脊髓背角进行疼痛的调控。

对于抑郁症引发的自发性疼痛和诱发性疼痛的矛盾表现，Lautenbacher等认为，实验室疼痛的痛觉减退是由于脊髓和脑干传输减少，而抑郁对内源性疼痛感受的加剧可能是因为抑郁症导致下行抑制系统激活不足。

相应地，在抑郁大鼠中，人为诱导的福尔马林痛等慢性伤害刺激所激活的下行抑制系统受损对疼痛阈值产生了降低的调节作用。

但是对于热板刺激、尾部光照刺激、足底热刺激等急性诱发痛，下行抑制系统的激活程度较为微弱，对抑郁大鼠疼痛阈值的调节作用较小。

抗抑郁药物的作用机制与抑郁症的作用机制或许并不完全一致。

对于抗抑郁药物影响疼痛阈值的相关机制，既往研究表明，抗抑郁药物如SSRIs、SNRIs以及三环类抗抑郁药等药物通过影响下行抑制系统中的5-HT on-cells和off-cells、去甲肾上腺素的临界水平及其受体、与阿片类药物受体的相互作用影响抗伤害感受作用。

随着相关神经机制研究的不断深入，抗抑郁药物改变疼痛阈值的解释也不再局限于5-HT、去甲肾上腺素等递质或受体作用的范围内。抗抑郁药物在微观层面对其他神经元和受体的相互作用多被提起。

1、谷氨酸能神经元

PFC投射至PAG的神经元多为谷氨酸能神经元，α1肾上腺素受体的激活有助于谷氨酸释放，增加投射到PAG的腹外侧PFC输出神经元的激活，从而抑制脊髓水平的伤害性传递。

另有研究表明，PAG中谷氨酸能神经元的激活减少了对有害输入的行为反应，且证实由mPFC向腹外侧PAG（ventrolateral PAG，vlPAG）递送谷氨酸或离子型谷氨酸受体（NMDA受体、AMPA受体和Kainate受体）激动剂激活所有神经元会导致疼痛感觉阈值升高。

然而与部分研究结果矛盾的是，氟西汀能抑制钙离子渗透性AMPA受体，氯丙嗪可在低浓度下抑制NMDA受体。

此外，代谢性谷氨酸受体（Ⅰ mGLUR1、mGLUR5；Ⅱ mGLUR2-3；Ⅲ mGLUR4、mGLUR6-8）激活后，通常观察到小鼠对伤害的感受增强。

而在应激诱导小鼠镇痛的实验中，谷氨酸可激活突触周围代谢性谷氨酸受体亚型5（mGlu5受体），动员内源性大麻素逆行抑制GABA在vlPAG中的传递，产生抗伤害感受作用。

丙咪嗪长期治疗导致大鼠海马体中mGlu5受体的上调，PFC中mGlu5受体水平也会发生上移，这或许与其引起的疼痛阈值改变有关。

2、γ-氨基丁酸（GABA）能神经元

将γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）和GABA激动剂注射到vlPAG中使GABA神经元激活可增强对有害输入的行为反应，促进伤害性行为的发生。

RVM中的GABA能神经元可以通过抑制Penk脊髓神经元促进伤害性行为的发生，下行的GABA能神经元可以通过脊髓背角的疼痛环路去抑制过程促进机械伤害感受。

有研究发现，vlPAG和背脊神经上的GABA能神经（dorsal raphe GABA，DRGABA+）的药物遗传学共激活可增强小鼠对机械刺激的敏感性，同时抑制vlPAG-DRGABA+，小鼠对炎症性疼痛出现适应性抗伤害感受，如丙咪嗪反复给药会改变大脑突触前终端的GABA释放，并降低大鼠额叶皮层中受测GABA受体亚基的蛋白量，影响抑制性突触传递。

3、多巴胺受体

多巴胺受体D2样受体激活可以减弱GABA能中间神经元对投射到PAG神经元的抑制作用，这种效应被D2样受体拮抗剂阻断，但被D1样受体拮抗剂增强。

也有研究表明，PAG多巴胺能神经元的抗伤害感受作用除了对RVM的投射外，还投射到终纹的床核抑制雄鼠的热痛和机械痛伤害感受以及对炎症损伤的反应，如氟伏沙明可以通过SSRIs和σ1受体激活增强前额叶多巴胺能神经传递，氟西汀可以增加大鼠mPFC中的多巴胺和去甲肾上腺素细胞外浓度，而艾司西酞普兰可以通过5-HT2C受体介导对多巴胺能神经元活性的抑制作用。

4、阿片受体

阿片受体包括经典受体mu（μ或MOR）、delta（δ或DOR）、kappa（κ或KOR）和非经典痛敏肽受体（nociceptin，NOP）。

GABA能神经元的阿片受体在激活后，可引起mPFC中投射到PAG的神经元发生去抑制和抗伤害感受作用。

帕罗西汀通过直接或间接作用于阿片受体进而增加内源性阿片肽的释放诱导的抗痛觉作用。

SNRI度洛西汀和三环类抗抑郁药阿米替林通过降低去甲肾上腺素能再摄取和α2A肾上腺素受体以及阿片系统的MOR和DOR成分快速、短暂地缓解机械痛觉。

此外，三环类抗抑郁药能结合并激活阿片受体，并调节通路下游信号TRPC4的门控；而文拉法辛通过MOR、DOR和KOR 1、3阿片受体以及α2-肾上腺素能受体发挥抗伤害感受作用，米氮平的抗伤害感受作用主要涉及MOR和KOR 3-阿片受体。

此外，有研究认为氟西汀和氟伏沙明没有阿片类药物参与的抗伤害感受作用。——《走出绝望：心理医生教你摆脱抑郁的折磨》