目前，糖尿病管理新理念强调以“患者为中心”，以满足个体化治疗需求[1]。2型糖尿病（T2DM）人群临床特征广泛，诊疗过程中需关注不同年龄、不同种族、肾功能不全、住院及运动等各种情况的患者治疗需求。
近日，全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素（诺和期®）已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗T2DM[2]。那么，依柯胰岛素能否满足T2DM患者的多样化治疗需求，以应对复杂临床实践呢？本刊特邀南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授对依柯胰岛素在不同临床特征T2DM患者中的循证证据进行概览汇总，希望能为临床使用提供参考。
毕艳 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院
一
创新性突破：胰岛素治疗进入周制剂时代，以患者为中心关注不同人群需求
依柯胰岛素是全球首个基础胰岛素周制剂，开启了胰岛素治疗的周制剂时代，实现了百年来糖尿病治疗领域的里程碑式突破。依柯胰岛素经过创新性分子设计和结构修饰，显著延长作用时间（图1），一周仅需注射一次，且兼顾疗效与安全性，有助于改善T2DM患者的治疗依从性、降低注射负担，重塑胰岛素治疗的新模式。
图1. 依柯胰岛素的研发创新
目前，最新2024年美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗指南》和2020年中华医学会糖尿病学分会（CDS）《中国2型糖尿病防治指南》均强调糖尿病个体化治疗的理念[1,3]。在应用胰岛素治疗时，也应充分考虑患者的临床特征及个体因素，例如年龄、并发症、低血糖风险、肾功能等，关注不同患者的个体化治疗需求。
二
满足个体化治疗需求：依柯胰岛素在不同临床特征T2DM患者中循证概览
依柯胰岛素作为创新型基础胰岛素周制剂，已在T2DM患者中进行了5项3a期临床试验（ONWARDS 1~5），共纳入3765例成人T2DM患者。结果显示，在既往未使用或已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，与基础胰岛素日制剂组相比，依柯胰岛素组的HbA1c降幅显著更优或相似，更多患者实现HbA1c安全达标，低血糖发生率相似，均小于1事件/患者年（图2）[4-8]。
图2. 依柯胰岛素ONWARDS 1~5研究的主要结果
依柯胰岛素每周仅需注射一次，有助于提高治疗的便利性和依从性。依柯胰岛素能否满足复杂多样的T2DM个体化治疗需求，对于践行以患者为中心的治疗新理念非常重要。目前，依柯胰岛素个体化治疗的循证证据越来越多，涵盖其在不同年龄、种族、肾功能不全、住院期间、体力活动等不同T2DM患者中的应用，这为临床医生在日常临床诊疗中为患者实际应用依柯胰岛素提供了重要参考。
不同年龄的T2DM患者
为进一步了解年龄对依柯胰岛素疗效和安全性影响，ONWARDS 1~5研究事后分析评估了3个年龄亚组（<55岁、55~64岁和≥65岁）T2DM患者应用依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂的疗效和安全性[9]。
结果显示，未观察到HbA1c降幅与各年龄亚组之间存在统计学显著性交互作用（P交互作用>0.05，图3）；且在ONWARDS 1~5研究的3个年龄亚组中均观察到依柯胰岛素组的HbA1c降幅更大（ONWARDS 4研究中≥65岁亚组除外）。另外，在各年龄亚组中，依柯胰岛素组和基础胰岛素日制剂组的2级和3级低血糖事件发生率均较低。因此，无论年龄≥65岁，还是年龄<55岁或55~64岁，依柯胰岛素的降糖疗效和低血糖发生率在任何年龄的成人T2DM患者中均相似且保持一致。
图3. ONWARDS 1~5研究中各年龄亚组的HbA1c降幅
不同族裔和种族的T2DM患者
依柯胰岛素在不同族裔（西班牙裔/拉丁裔vs.非西班牙裔/拉丁裔）和不同种族（亚洲人、黑人/非洲裔美国人、白种人、其他种族）的T2DM患者中评估了其对比基础胰岛素日制剂的疗效和安全性[10]。结果显示，在ONWARDS 1~5研究中，未观察到HbA1c降幅在族裔或种族亚组之间存在统计学显著性交互作用。两个治疗组中各个族裔或种族的低血糖发生率均较低。在大多数族裔和种族亚组中，依柯胰岛素组实现HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖的患者比例均高于基础胰岛素日制剂组（未观察到各亚组之间存在统计学显著性交互作用）。因此，依柯胰岛素的疗效和安全性在各个族裔和种族之间保持一致，且在亚洲患者中同样适用。
不同肾功能的T2DM患者
ONWARDS 1~5研究事后分析进一步将T2DM患者分为不同肾功能亚组（eGFR≥90、≥60~<90、≥30~<60、<30 ml/min/1.73m2），评估依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂的疗效与安全性[11]。结果显示，在ONWARDS 1、3、5研究中，未观察到HbA1c降幅在不同肾功能亚组之间存在统计学显著性交互作用。在ONWARDS 1~5研究中，未观察到2级或3级低血糖发生率在不同肾功能亚组中存在异质性趋势。在治疗的最后2周，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的每周胰岛素平均剂量在不同肾功能亚组之间没有统计学显著性差异。因此，每周一次的依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂的疗效和安全性在不同肾功能亚组之间保持一致。
住院期间
糖尿病患者可能因各种原因而需住院治疗，依柯胰岛素的使用是否会受住院影响呢？对ONWARDS系列研究中接受依柯胰岛素治疗且研究期间曾住院的患者数据分析显示，大多数患者（85.9%，116/135）住院期间并未停药，继续使用依柯胰岛素治疗；依柯胰岛素的剂量在住院期间保持稳定；住院前、住院期间和出院后未观察到HbA1c水平的实质性变化；且住院期间，患者报告的低血糖发生率非常低[12]。因此，住院患者可继续使用依柯胰胰岛素进行治疗。
体能活动
体能活动或剧烈运动可能迅速消耗体内葡萄糖，从而导致低血糖发生。那么，在应用依柯胰岛素治疗的T2DM患者中，体能活动相关性低血糖风险如何呢？一项事后分析评估了ONWARDS 1~5研究中成人T2DM患者的体能活动相关低血糖的发生率。结果发现，在ONWARDS 1~5研究中，与体能活动相关的2级或3级低血糖的事件率很低（ONWARDS 4基础-餐时转换研究除外），依柯胰岛素组与基础胰岛素日制剂组之间无统计学显著性差异。因此，依柯胰岛素并未增加体能活动相关低血糖的发生风险（图4）[13]。
图4. ONWARDS 1~5研究中依柯胰岛素组体能活动相关低血糖
三
结语
全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素开启了胰岛素周制剂时代，将基础胰岛素每周注射次数从7次减少至1次，显著减少注射负担，帮助改善胰岛素治疗的依从性和持续性，提高患者生活质量，重塑胰岛素治疗的新模式。依柯胰岛素不仅在成人T2DM中具有良好的降糖疗效和安全性，而且在不同年龄、族裔和种族、肾功能不全的患者中以及在患者住院期间、体能活动期间均有较好的疗效与安全性，可满足不同临床特征T2DM患者的治疗需求。
依柯胰岛素为T2DM患者个体化血糖管理提供了更多选择，期待这种创新型胰岛素周制剂早日用于临床实践，使中国T2DM患者从中获益！
参考文献
1. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409.
3. ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S1-S321.
4. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308.
5. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237.
6. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485.
7. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425.
8. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940.
9. Andre GD Vianna, et al. Impact of Age on the Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Insulin in Type 2 Diabetes (ONWARDS 1–5). Presented at ADA 2024 meeting. 838-P.
10. Ildiko Lingvay, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2 Diabetes by Ethnicity and Race—ONWARDS 1–5. Presented at ADA 2024 meeting. 841-P.
11. Peter Rossing, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Individuals with Type 2 Diabetes by Kidney Function—ONWARDS 1–5. Presented at ADA 2024 meeting. 826-P.
12. Philis-Tsimikas A, et al. Once-weekly insulin icodec and hospitalisation: insights from the ONWARDS 1-6 trials. Presented at EASD 2023 Annual Meeting. SO-781.
13. Michael C Riddell, et al. No Evidence of Increased Physical Activity–Related Hypoglycemia with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2 Diabetes—ONWARDS 1–5. Presented at ADA 2024 meeting. 830-P.
