编者按

随着慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈概念的提出，探索CHB的有效治疗方案成为肝病研究领域的热点。本刊特邀桂林市第三人民医院程书权教授深入剖析当前CHB功能性治愈的主要治疗手段，探讨新型药物的研发动态，展示专家学者从现有疗法优化到新药研发等多维度的探索与努力。本篇主要介绍核苷（酸）类似物（NAs）与干扰素的单药及联合治疗方案。

自我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次纳入 “功能性治愈”概念以来，近十年间有关乙肝功能性治愈的治疗研究和探讨热度不减。目前可用于CHB的抗HBV治疗药物依然仅有NAs和干扰素两类，前者主要包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）和艾米替诺福韦四种；后者包括普通干扰素（IFN）和长效干扰素（PEG-IFN）两类，其中以PEG-IFN最为常用。

由于治疗选择有限，且两类抗HBV药物各有特色，瑕瑜互见，均在功能性治愈中充当着不可或缺的角色，尤其干扰素类药物，是全球公认的功能性治愈的主打产品，因此，这两类药物的合理用药方案的相关研究数据和报道浩如烟海，且方兴未艾，不断刷新人们的认知。其中，干扰素相关的用药方法和技巧颇为重要，国内外的研究与探索颇多，且已取得不菲的经验。

干扰素作为儿童CHB的一线用药，2015亚太肝病学会（APASL）指南及2018年美国肝病学会（AASLD）指南均推荐IFN用于1岁以上儿童，PEG-IFN用于5岁以上儿童；我国2017年《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》已将PEG-IFN作为治疗儿童CHB的一线用药之一。

单药干扰素治疗CHB患儿，早期以6个月疗程的IFNα为主，总体HBV DNA转阴率为26%~75%，HBeAg血清转换率为22%~60%，多数研究并未关注HBsAg转换率。

国外曾比较不同剂量IFNα（3 MU/m2vs. 7.5 MU/m2）的疗效，HBV DNA转阴率（35%vs. 37%）和HBeAg血清转换率（30%vs. 21%）未见明显差异。而增加用药剂量后（5 MU/m2vs. 10 MU/m2），HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别从40%、33%、33%升高为60%、60%、60%。

PEG-IFN曾被美国FDA推荐用于3岁以上丙型肝炎患儿的治疗。根据前期的应用经验，目前PEG-IFN被获批用于5岁以上CHB患儿。有研究证实，CHB患儿接受PEG-IFN单药治疗后，外周血T细胞、自然杀伤细胞活化增强，病毒特异性T细胞应答能力增强，表明PEG-IFN可激活免疫应答，有效抑制HBV复制。

2018年以来，PEG-IFN单药治疗CHB患儿的研究结果均显示确定疗效，用药12个月，HBV DNA转阴率和HBsAg清除率分别为16.8%、8.9%，与未治疗对照组（2%、0）相比，差异有统计学意义。另一项PEG-IFN治疗13个月的研究显示，HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别为84.6%、49%、48.1%，其中3~6岁组与10~17岁组HBsAg血清学转换率分别为72.7%、20%。

成年CHB方面，有研究发现对初治者，PEG-IFN亦可使部分患者获得病毒学应答（HBeAg阳性、阴性患者均＜50%）和HBsAg清除（治疗48周阴转率为3%~7%，治疗3年后HBsAg 清除率为8.7%~11.0%）。治疗前HBV DNA＜2×108 IU/mL、ALT高水平（2~10×ULN）或肝组织炎症坏死G2及以上、A或B基因型、基线低HBsAg水平（＜25000 IU/mL）、基线抗-HBc定量高水平者提示疗效较好。

01

联合治疗的相关临床研究

HBsAg阴转被认为是CHB患者最接近功能性治愈的状态，且可显著改善用药者的生存状况。然而，目前尚缺乏单一可诱导强烈HBV DNA抑制和高比例的HBeAg及HBsAg清除的药物，干扰素和NAs的单药治疗均不易获得优异HBsAg应答，即便是目前被全球多个指南推荐的新型高效抗HBV药物TDF和TAF，对HBsAg阴转的作用也十分有限。故迄今越来越多的研究寄希望于联合治疗方案，以期有效提高CHB的治愈率。

现有的联合方式有：初始干扰素联合NAs；干扰素治疗到一段时间后再联合；优先使用NAs治疗，HBV抑制或者消耗到一定程度再联合。目前的治疗研究更倾向于先NAs治疗后优选联合。

NAs和干扰素的联合及序贯治疗的优势在于兼得NAs的强效抗HBV作用和干扰素的免疫调节作用。NAs对减少肝内HBV cccDNA几乎无作用，而干扰素具有免疫调节作用，可诱导细胞毒性T细胞活化，通过免疫反应清除HBV感染的肝细胞，进而降低HBV cccDNA水平。

高负荷的HBV DNA可能会导致特异性T细胞对HBV相关抗原（如HBsAg）的应答反应较弱。NAs治疗引起的病毒载量减少，已被证实可使CD4＋T细胞得到修复及产生HBV特异的CD8＋T细胞免疫应答。因此，基于NAs的病毒复制抑制作用，能够有效减少肝细胞表面的病毒蛋白质合成，恢复免疫应答并优化干扰素的免疫调节作用，以清除HBV感染的肝细胞，为干扰素和NAs联合治疗CHB提供了理论依据。

PEG-IFN主要通过激活天然免疫应答，对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NAs单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性，但经NAs长期治疗获得病毒学应答者，受损的HBV特异性CD8+T淋巴细胞功能部分恢复，NAs抑制HBV复制后，可直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应。

但目前诸多的研究经验表明，初始阶段应用二者的联合治疗，或初始短暂应用1~4周的单药诱导治疗后，再进行联合，其效果并不理想。在NAs经治有效后，待HBsAg下降到较低水平或将要发生血清学转换时，联合治疗可产生更好的效果。

已有研究发现，对NAs治疗已获得HBV DNA清除者，ETV和PEG-IFN序贯/联合治疗诱导的血清学应答，与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复密切相关。国内新近的一项研究发现，对180例HBeAg阳性的CHB初治患者，随机分为TDF单药、序贯组（TDF治疗48周后加用PEG-IFN，联合治疗48周）和初始联合三组，治疗96周显示，三组患者的HBeAg血清学转换率分别为22.58%、14.82%和34.09%；HBeAg清除率分别为27.42%、18.52%和40.91%。96周时仅序贯组中的3例患者出现HBsAg转阴，而在第48周时，无HBsAg转阴。继续随访24周，HBsAg阴转患者均未出现复阳，三组患者中亦无新的HBsAg转阴者出现。

近期一项荟萃分析纳入了24项涉及NAs和干扰素联合治疗的临床研究，结果表明，序贯联合与初始联合相比，在治疗48周或52周时能实现更高的HBsAg阴转率（11%vs. 8%）。此外序贯联合中，“换用”策略第48周或第52周的HBsAg阴转率（14%）显著高于“加用”策略（8%）。

一项回顾性研究纳入ETV经治HBeAg阴性患者，结果表明无论是“换用”PEG-IFN治疗（9%）还是“加用”治疗（15%），其HBsAg阴转率均显著高于ETV单药治疗（0）。72周时“换用”、“加用”和ETV单药治疗组的应答率（HBsAg水平下降＞1 log10 IU/mL）分别为60%、40%和2%。

另一项针对NAs经治获得病毒学应答的HBeAg阴性患者的非随机研究显示，80.0%（8/10）换用PEG-IFN的患者和18.2%（2/11）加用PEG-IFN的患者HBsAg水平下降＞1 log10 IU/mL，表明“换用”策略较“加用”策略更可能促进HBsAg水平降低。研究者推测，“换用”策略中停用NAs可能通过激活宿主免疫应答从而有助于提高PEG-IFN的疗效。

一项正在进行的随机对照研究纳入接受长期NAs治疗的患者，中期分析数据表明，加用PEG-IFN组（9.0%）和换用PEG-IFN组（8.9%）的HBsAg阴转率均高于NA单药治疗对照组（0），而换用组的病毒学复发率（30.2%）显著高于对照组（3.3%）和加用组（2.0%）。

02

目前常用的联合治疗方法

（1）初始联合

早期拉米夫定（LAM）或阿德福韦酯（ADV）和PEG-IFN初始联合治疗的相关研究表明，较PEG-IFN单药治疗相比，联合治疗过程中的病毒学应答率更高，但未能提高停药后的持续应答率。

一项随机对照研究纳入HBeAg阴性初治患者，与PEG-IFN单药治疗相比，ETV和PEG-IFN联合治疗病毒学应答率更高，但两组间HBsAg阴转率差异无统计学意义。

新近一项随机对照试验纳入HBeAg阳性和阴性初治患者，结果显示，与TDF或PEG-IFN单药治疗以及TDF联合PEG-IFN治疗16周相比，TDF联合PEG-IFN治疗48周可显著提高HBsAg下降幅度及停药后24周HBsAg阴转率（9.1%），尤其对于基因A型的患者效果更为显著。继续随访至120周，10.4%接受48周联合治疗的患者实现HBsAg阴转。

另一项小样本研究纳入26例基因C型CHB患者，ETV和PEG-IFN联合治疗48周后，HBsAg阴转的5年累积率达15%。

上述研究提示NAs（TDF除外）和PEG-IFN初始联合治疗HBsAg阴转率与单用PEG-IFN相当，针对干扰素使用优势人群可考虑初始单用PEG-IFN。

（2）“加用”治疗

“加用”治疗适合在NAs实现持续病毒学应答后加用PEG-IFN。与继续NAs单药治疗相比，“加用”治疗在HBsAg下降或清除方面显示出更好的疗效。

一项小样本的观察性研究表明，12例接受NAs治疗的患者加用PEG-IFN后，2例患者发生HBsAg血清学转换。另一项前瞻性小样本研究纳入了10例经长期NAs治疗获得HBV DNA持续抑制的HBeAg阴性患者，加用PEG-IFN后，6例患者实现HBsAg阴转及NAs安全停药。研究表明，ETV或TDF经治HBeAg阳性患者，加用PEG-IFN联合治疗48周后，与NAs单药治疗相比HBeAg血清学转换率无显著提高。

一项回顾性配对研究显示，长期接受ETV治疗未实现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者，与ETV单药治疗相比，加用PEG-IFN治疗可显著提高HBeAg血清学转换率（44%vs. 65%）和HBsAg阴转率（0 vs. 4%）,且基线HBsAg低水平（＜1000 IU/mL）和12周HBsAg下降＞0.5 log10 IU/mL能预测最有可能实现HBsAg阴转的患者。NAs经治基因D型HBeAg阴性的CHB患者，加用PEG-IFN可显著降低其HBsAg水平。针对HBeAg阳性患者，NAs治疗第24周开始加用PEG-IFN至48周，较NAs单药治疗相比，HBeAg血清学应答率显著提高，且HBV DNA和HBsAg水平下降更明显。

新近一项随机对照研究纳入HBeAg阳性初治患者，接受TDF治疗12周后加用PEG-IFN治疗24周，该方案较TDF单药治疗HBsAg阴转率更高（7.5%vs. 1.9%）。另一项小样本随机对照研究则纳入长期接受TDF治疗的HBeAg阳性患者，20%加用PEG-IFN的患者实现HBsAg阴转，而继续TDF单药治疗的患者无一例出现HBsAg阴转。

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