编者按
随着对糖尿病基因遗传学的研究深入，线粒体糖尿病作为近些年频频被报道的一种特殊类型糖尿病，越来越受到重视。早期诊断和治疗该病能够有效延缓病情进展，但因其早期临床表现与1型糖尿病（T1DM）及2型糖尿病（T2DM）不易区分，临床上易造成误诊，导致不恰当治疗，甚至加速病情进展。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享了一例线粒体糖尿病的诊治经过，以进一步提高大家对该病的认识。
患者基本信息
患者女性，45岁，主因“口渴、多饮、多尿14年，血糖控制不佳4个月”入院。
现病史
患者于14年前无明显诱因出现口渴、多饮、多尿伴乏力，于我科门诊就诊，测空腹血糖（FPG）23 mmol/L，餐后血糖（PPG）不详，诊断为“T2DM”，给予二甲双胍、阿卡波糖、双效胰岛素制剂联合降糖，FPG控制在5~8 mmol/L。
2年前，因发现血压升高伴低血钾再次于我科就诊，诊断为“左侧肾上腺占位（原发性醛固酮增多症可能性大）、T2DM伴多个并发症、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、自身免疫性甲状腺疾病（甲功正常期）、腔隙性脑梗死、冠心病（无症状性心肌缺血）”，给予阿卡波糖、二甲双胍降糖，FPG控制在8~9 mmol/L，后于泌尿外科行手术治疗，术后患者血压、血钾均恢复正常。
近4个月，血糖控制不佳，FPG 9~11mmol/L，PPG 14~16 mmol/L，乏力加重，视物模糊，期间降糖方案为阿卡波糖50 mg日3次口服、二甲双胍0.5 g日3次口服。为求系统诊治入我科。患者病来无发热或头痛，近1个月头晕，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛，无气短及呼吸困难，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无明显肢体麻木或刺痛，无间歇性跛行，精神状态及睡眠可，饮食及二便如常，近半年体重无明显变化。
既往史
其妹妹患有甲状腺癌，父母均患有糖尿病。
体格检查
体温36.3℃，脉搏92次/分，呼吸18次/分，血压160/95 mmHg。身高168 cm，体重83 kg，体重指数（BMI）29.4 kg/m2。神清语明，查体合作，发育正常，营养中等，无满月脸或多血质貌，无颜面潮红及深大呼吸，齿龈无色素沉着，牙齿排列不齐，口鼻略增厚。双侧甲状腺Ⅰ度肿大，无压痛，颈部可见轻度假性黑棘皮。腋毛稀少，双侧乳房无溢乳，无乳晕变黑。双肺呼吸音清，心律规整，腹部皮肤无紫纹，无胡须或腹部毳毛增多，皮肤无变薄，腹软，无压痛，阴毛呈女性分布。双下肢无明显浮肿，双足背动脉搏动可，四肢活动正常，生理反射存在，病理反射未引出。
实验室检查
糖化血红蛋白（HbA1c）8%，尿糖3+，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.87 mmol/L，尿酸375 μmol/L，血游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）正常，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）58.76 IU/ml，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）7.29 IU/ml，泌乳素770 mIU/L，血常规、便常规、凝血、肝肾功能、钾钠氯、心肌酶谱、生长激素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）等未见明显异常。
辅助检查
下肢动脉彩超：左侧下肢动脉未见异常；右侧下肢动脉粥样硬化样改变，右侧下肢动脉血流速度正常范围。颈动脉彩超：左侧颈动脉未见异常；右侧颈动脉粥样硬化样改变，右侧颈动脉血流速度正常范围。心脏彩超：左室心肌肥厚，左心略大，静息状态下左室整体收缩功能正常。骨密度：腰椎、髋关节骨密度正常。
胸部CT：双肺少许陈旧性病变。泌尿系彩超：双肾上腺区未见明显占位性所见，双肾钙化灶，双肾动脉未见明显狭窄样超声改变，残尿量约14 ml。甲状腺彩超：甲状腺回声欠均匀，甲状腺多发结节伴彗尾样微钙化，左叶下极结节伴不典型微钙化，纵横比>1（TI-RADS4a级），右颈部淋巴结显示，左颈部淋巴结肿大，超声结构正常。肝胆脾胰彩超：脂肪肝超声所见，胆囊壁增厚。颅脑CT：脑内小缺血灶，腔梗灶。垂体MRI平扫+增强：垂体瘤左侧异常信号，微腺瘤可能大。纯音听阈测定：高频听力下降。
入院诊疗经过
入院后胰岛功能测定如表1所示。血气分析+乳酸测定：①应用二甲双胍时：动脉血酸碱度（pH）7.380，动脉血二氧化碳分压[pCO2（a）] 40.3 mmHg，动脉氧分压[pO2（a）] 90.2 mmHg，实际碱剩余[cBase（B）] -1.2 mmol/L，乳酸2.50 mmo/L；②停用二甲双胍后：动脉血pH 7.394，pCO2（a）30.2 mmHg，pO2（a）85 mmHg，cBase（B）-0.8 mmol/L，乳酸1.30 mmol/L。胃复安兴奋试验见表2。
表1. 胰岛功能测定
表2. 胃复安兴奋试验
基因检测：患者的Menin基因检测结果未见突变。患者本人、其妹妹、其姐姐的线粒体基因检测均见突变，分别为T16189C、T16189C、T16189C。
诊断
T2DM合并线粒体糖尿病；高泌乳素血症（垂体微腺瘤可能性大）；自身免疫性甲状腺疾病（甲功正常期）；甲状腺结节（性质待定）；糖尿病伴高血压（以原发性高血压为主，3级，很高危）；血脂异常（高低密度脂蛋白胆固醇血症）；冠心病（无症状性心肌缺血）；缺血性脑血管病；右下肢动脉粥样硬化症；右颈动脉粥样硬化症；肥胖症；脂肪肝；双乳重度增生；高乳酸血症；左肾上腺及皮质腺瘤切除术后（原发性醛固酮增多症）。
治疗
予患者饮食、运动控制血糖，同时将原来降糖方案调整为阿卡波糖100 mg日3次、格列美脲1 mg早晚餐前各1次口服、达格列净10 mg早餐前口服。患者出院时血糖情况：空腹7.7 mmol/L、早餐后8.5 mmol/L、午餐后7.4 mmol/L、晚餐后10.9 mmo/L。针对高血压，行替米沙坦80 mg日1次口服、氨氯地平7.5 mg日1次口服。针对高泌乳素血症，加用溴隐亭1.25 mg睡前1次口服，同时进行阿托伐他汀钙片和阿司匹林等降脂、抗血小板聚集等对症治疗。
病例诊疗思考与总结
线粒体糖尿病（MDM）作为一种特殊类型糖尿病，越来越受到关注。它是由于线粒体DNA（mtDNA）基因缺陷所导致的遗传缺陷性糖尿病，目前被分类在遗传因素所致胰岛β细胞功能缺陷所致的糖尿病亚类中。经典的MDM表现为进行性胰岛β细胞分泌功能缺陷，可伴有神经、肌肉等多系统损害，高乳酸血症，存在母系家族遗传。作为线粒体遗传病，它具有两方面特点：①母系遗传：通常只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病，但患病男性通常不能向下传递致病突变；②量效现象：临床症状的严重程度与发生突变的mtDNA数量有关，存在阈值效应。由于线粒体基因直接暴露于氧化磷酸化过程所产生的自由基中，缺乏组蛋白保护，修复酶相对不足，故mtDNA比核DNA更容易受到损伤，继而发生基因突变，其突变率比核DNA高10~20倍[1]。
早在1992年，van den Ouweland等就发现一个母系遗传且合并糖尿病和耳聋的家系，其存在mtDNA3243A→G的杂合性突变。此后，MDM作为T2DM的一种特殊类型，受到越来越多的关注[2]。迄今为止，共发现67处与MDM相关的突变位点，tRNALeu（UUR）基因NT3243A→G突变仍是目前国际上唯一公认的MDM致病点突变，也是国内外报道最多、发病率较高的单基因糖尿病突变位点。在有糖尿病家族史、发病早（<45岁）、体型非肥胖、口服降糖药失效的糖尿病人群中，患病率达2.5%~11.1%，表现为母系遗传且多伴神经性耳聋（发生率60%~100%）。
此外，2001年纪立农等研究发现，T2DM患者中T16189C基因突变率比正常对照组高20%，其中母亲有糖尿病的患者T16189C基因突变率比母亲无糖尿病患者高27%[3]。这表明，T2DM患者尤其是母亲患有糖尿病时，存在T16189C基因突变的可能性明显增加。该研究同时发现，T16189C基因突变导致胰岛素分泌水平升高，胰岛素抵抗明显增加。这表明，T2DM合并该线粒体基因突变后，可能促使胰岛素抵抗，而导致降糖治疗更加困难，这在本例患者的诊治中也得到证实。
而且，本例患者的特殊之处在于：①其父亲也患有糖尿病；②患者本身肥胖、胰岛功能以胰岛素抵抗而非分泌不足为主；③同时存在高频听力下降及母亲患有糖尿病；④其亲姐妹三人均具有相同的线粒体基因突变位点。这提示，该患者糖尿病的发生可能是T2DM合并线粒体基因突变共同作用的结果，并推测此类患者在临床上可能并不少见。因此，当糖尿病患者存在母系遗传，尤其合并脑病、肌病、高乳酸血症或神经性耳聋等疾病的一个或多个特征时，应考虑存在线粒体基因突变所致糖尿病的可能，并进行相关基因检测进一步明确诊断，而且不能仅筛查经典的突变位点NT3243。
目前，MDM治疗方法包括：
①饮食及运动：MDM患者一般体型偏瘦伴能量合成不足，不宜严格限制饮食，以免造成营养不良及加重病情。由于线粒体基因缺陷，肌肉细胞合成ATP减少，葡萄糖有氧氧化不足，无氧氧化增加，乳酸合成增加，容易发生肌肉乳酸堆积，甚至导致乳酸酸中毒，故不宜剧烈运动；
②降糖药物治疗：MDM治疗的选择应因人而异，大多数患者在诊断时不需要胰岛素治疗，可应用磺脲类及非磺脲类促泌剂控制血糖，应尽量避免二甲双胍类药物治疗。因为二甲双胍通过抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶抑制糖异生，可能导致乳酸酸中毒。PPG控制未达标患者可适当加用α-糖苷酶抑制剂。由于其并发症发生早，胰岛功能衰退快，若口服降糖药控制不佳时，应早期使用胰岛素治疗；
③辅酶Q10治疗：辅酶Q10是呼吸链的载体，还原后又成为抗氧化剂，可能防止自由基对线粒体膜蛋白及DNA的氧化损害。但目前尚缺乏辅酶Q10临床试验的循证医学证据证实其对MDM的疗效；
④基因治疗：基因治疗是治疗MDM的根本，目前进行的探讨性研究已取得一定成功，方法包括修补线粒体的功能缺陷等，但若应用于临床尚需完成大量研究工作[4-6]。
结语
目前，T2DM患病率非常高，是临床面临的一大挑战。无论T2DM还是MDM均可存在家族史，并且二甲双胍已被国内外指南普遍推荐为一线治疗药物，从大量T2DM患者中鉴别出MDM患者，有助于避免二甲双胍治疗可能导致的高乳酸血症。由于线粒体基因突变种类多、临床表现不一，因此在重视可疑的病史和临床表现采集时，不能仅关注体型消瘦、胰岛功能不佳的患者，及时进行线粒体基因检测才不会漏诊。
参考文献
1. Wallace DC, Chalkia D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013; 5(11): a021220.
2. van den Ouweland JM, Lemkes HH, Ruitenbeek W, et al. Mutation in mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet. 1992; 1(5): 368-371.
3. 纪立农, 高蕾莉, 韩学尧. 线粒体16189T→C变异与2型糖尿病遗传易感性的相关性研究. 中华医学杂志. 2001; (12): 10-13.
4. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017; 19(12): 10.1038/gim.2017.107.
5. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014; 510(7506): 542-546.
6. Karaa A, Goldstein A. The spectrum of clinical presentation, diagnosis, and management of mitochondrial forms of diabetes. Pediatr Diabetes. 2015; 16(1): 1-9.
