抗体中的唾液酸水平通过控制炎症（而不是病毒复制）来降低流感严重程度。这一发现可能有助于控制严重感染和其他炎症性疾病。
抗体的组成影响流感的严重程度病毒是地球上进化最快的生物体。这一事实解释了为什么我们每年都需要接种流感疫苗：季节性流感总是能战胜我们通过之前的疫苗接种或感染获得的免疫力。
有些新病毒株比其他病毒株更厉害。1918 年流感大流行导致 5000 万人死亡，感染了世界五分之一的人口。1957 年、1968 年和 2009 年也发生了流感大流行。
“流感仍然是对全球健康的一个极其危险的风险。”传染病、微生物学和免疫学副教授医学博士、哲学博士 Taia Wang 说。
Wang 博士领导的研究小组发现，抗体（我们的免疫系统会合成一种特殊的蛋白质，阻止病毒和其他微生物进入我们的细胞，并在细胞内大量复制）上某种糖分子的相对丰度，在很大程度上决定了我们在感染流感病毒后是病情轻微还是严重。
他们还弄清楚了原因。他们在小鼠身上证明了无论哪种病毒株流行，如何避免严重的流感症状。如果下一次大规模流感爆发，这种方法将派上用场——而且可能适用于其他传染病。
该研究成果发表在《免疫》杂志上，可能有助于解释为什么老年人更容易感染严重流感和许多其他疾病，无论是传染病还是其他疾病。
Wang 博士是斯坦福医学院免疫、移植和感染研究所的教员，也是这项研究的资深作者。这项研究的主要作者是基础生命研究科学家 Saborni Chakraborty 博士、博士后学者 Bowie Cheng 博士、研究生 Desmond Edwards 和前研究生 Joseph Gonzalez 博士。
炎症过度复制一些免疫细胞的表面存在一种名为 CD209 的受体，研究表明，这种受体可以减轻流感感染引起的炎症。王和她的同事通过调整抗体的组成，成功激活了这种抗炎受体。
这并不能阻止病毒进入肺细胞并在其入侵的细胞内自我复制。但它没有必要这么做。
病毒在肺细胞内疯狂自我复制显然不是一件好事。但Wang 博士表示，流感病毒感染的致命病例通常是由对感染的强烈炎症反应引起的，这种反应加剧了肺部损伤并阻碍了气体交换，而不仅仅是病毒引起的。
“我们发现了一种预防严重流感的新方法，即无论病毒是否正在复制，都可以抑制后续炎症。”
这种实验性的抗炎症技术并不局限于单一的流感病毒株。
唾液酸（蓝色链）位于糖链末端，附着在抗体（红色）上，诱导抗体与受体（浅蓝色）结合，促进肺泡巨噬细胞产生抗炎反应。当唾液酸缺失时，糖链会附着在受体（黄色）上，促进炎症，加剧流感的严重程度。图片来源：Emily Moskal/斯坦福医学院
血液中循环的抗体分子被免疫学家称为 IgG（缩写为“免疫球蛋白 G”），大致呈 Y 形。Y 形的角状物经过定制，可以粘附在特定病原体的特定表面特征上，如果贴合得足够紧密，并能绑住入侵病原体的正确部位，则可以防止其进入细胞。
抗体 Y 形结构的柄部对角状物所结合的物质一无所知。该柄部的作用是告诉免疫系统的其余部分该做什么。它对不同的免疫细胞具有不同的亲和力。它可以对与其接触的任何免疫细胞产生不同的影响，这取决于附着在其表面的一对长而分叉的链的化学性质。
这些链条的链接是由糖制成的——当然，不是糖果店里那种。对于碳水化合物科学家来说，“糖”一词指的是我们身体产生的近十几种不同但化学性质相似的物质。这些糖中的大部分都有我们很少听说过的名字。它们被缝入或钉在更大的分子上，提供结构支撑、稳定性或信号传导能力。
一种名为唾液酸的特殊糖分子可能会有多达四个分子被卡入 IgG 分子分支糖链的最终连接点。实际上有多少个分子会造成很大的不同。
进入肺泡巨噬细胞Wang 博士的研究始于对感染 H1N1（一种常见的季节性流感亚型）后病情严重或没有严重的人的抗体进行鉴定。科学家观察到，病情较轻的人和住院的人之间唯一显著的差异是感染者抗体上唾液酸的含量。唾液酸含量高与症状轻微相关；病情较重的患者的抗体上唾液酸含量较少。
Wang 博士和她的同事进行了进一步探索，利用细胞表达人类抗体受体的生物工程小鼠。
Wang 博士说：“我们给小鼠注射的人类抗体仅在唾液酸含量上有差异。”然后，小鼠接受了通常致命剂量的两种截然不同的季节性流感病毒亚型。
富含唾液酸的抗体（而非其他抗体）保护动物免受两种流感的侵害，这显然是由于肺部炎症明显减少。
“炎症减少可使氧气和二氧化碳交换更好，”Wang 博士说：“肺部可以继续工作。”
唾液酸丰度的差异对病毒在受感染的肺细胞内复制的能力没有影响。
科学家发现，高唾液酸抗体和低唾液酸抗体与肺泡巨噬细胞表面完全不同的受体结合。这些凶猛的哨兵细胞负责巡逻肺泡——肺泡是遍布肺部表面的微小、精致的气囊，我们呼吸的空气中的氧气和呼吸的副产品二氧化碳通过肺泡进行交换。
当肺泡巨噬细胞发现病原体时，它们会将其吞噬。它们还会向免疫系统发出信号，让其派遣更多部队。通常，额外的免疫细胞涌入足以平息微生物入侵。但有时，讽刺的是，过多的免疫细胞和它们喷出的有害物质（炎症的本质）弊大于利：它们不仅会消灭受病毒感染的细胞，还会破坏健康细胞。这可能会引起更多的炎症。
抗体通常与肺泡巨噬细胞上的促炎受体结合，刺激下游炎症活动。但科学家证明，抗体茎上唾液酸含量较高会诱导抗体与 CD209 结合，使肺泡巨噬细胞的情绪转变为抗炎。
Wang 博士说：“CD209 已被证明在自身免疫中具有抗炎作用。但它从未被发现能缓解我们对传染病的免疫反应。”
对肺泡巨噬细胞基因活化水平的分析表明，在接受高唾液酸抗体和低唾液酸抗体的流感感染小鼠中，同一组基因的活性水平不同，可用于将流感患者分为“轻度”和“重度”类别。
这些基因中有许多与炎症反应的增强有关。特别是，富含唾液酸的抗体与 CD209 的结合会关闭一种著名的炎症刺激物 NF-kappa-B 的活性。
谁需要角？抗体的角只能与一种或最多极少数病原体结合。然而，富含唾液酸的抗体对降低疾病严重程度的有益作用并不局限于单一的流感病毒株。它们的好处也不来自于清除病毒。降低疾病严重程度的纯粹是抗炎反应。
Wang 博士说：“我们想知道：我们看到的这种针对高度不同的流感病毒亚型的保护是否需要整个抗体？它的角是否是必要的？或者单靠柄就足以抵御流感的严重程度？”
幸运的是，这种高唾液酸抗体柄是可用的，因为它们正在接受积极的临床研究，用于治疗自身免疫性疾病，这种疾病也具有炎症特性。这些柄被证明能有效预防流感感染小鼠的严重症状。
王教授团队正在对人体进行纵向研究，观察富含唾液酸的抗体柄是否可以预测流感患者病情进展的风险。该研究结果的应用范围可能不仅限于流感或一般的肺部感染，还可能扩展到多种传染病，甚至多种炎症疾病。
Wang 博士说：“年龄是区分抗体中唾液酸含量高和低的人的主要因素。”随着年龄增长，人体抗体中唾液酸含量会下降，这或许是老年人慢性低水平炎症发病率高的原因之一，老年人容易患心脏病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症等多种与衰老相关的疾病。
Taia Wang 是 Nuvig Therapeutics Inc. 的顾问，该公司正在测试用于治疗自身免疫的抗体柄，并提供这些试剂用于本研究。
来自加州大学圣地亚哥分校、Nuvig Therapeutics Inc.、科罗拉多大学、国家犹太人健康中心、华盛顿大学医学院、美国国立卫生研究院和霍华德休斯医学研究所的研究人员为这项工作做出了贡献。
该研究由美国国立卫生研究院（拨款 R01AI150214、R01AI173203、75N93029C00051、5U01AI144616、R01AI178298 和 UL1TR001866）和霍华德休斯医学研究所资助。
参考文献：“唾液酸化 IgG 诱导肺泡巨噬细胞中的转录因子 REST，以防止肺部炎症和严重流感疾病”，作者：Saborni Chakraborty、Bowie Yik-Ling Cheng、Desmond L. Edwards、Joseph C. Gonzalez、David Kung-Chun Chiu、Hong Zheng、Courtney Scallan、Xinrong Guo、Gene S. Tan、Greg P. Coffey、Pamela B. Conley、Patrick S. Hume、William J. Janssen、Derek E. Byers、Philip A. Mudd、Jeffery Taubenberger、Matthew Memoli、Mark M. Davis、Katrin F. Chua、Michael S. Diamond、Evangelos Andreakos、Purvesh Khatri 和 Taia T. Wang，2024 年 11 月 13 日，免疫。DOI：10.1016/j.immuni.2024.10.002
来源：斯坦福医学
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