12月10日，国际顶级学刊《自然》（Nature）发布了2024年度十大科学人物（Nature’s 10），在全球范围内评选出10位在本年度做出重大科学突破的科学家，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授登榜成为入选的2位中国科学家之一。

《自然》（Nature）在文中指出海军军医大学第二附属医院徐沪济教授，是中国风湿免疫界的领军人物之一，他带领团队开创性进行的CAR-T细胞疗法临床试验，为自身免疫性疾病患者带来了全新的治疗希望，标志着这一领域的重大突破。

△12月10日，《自然》发布年度十大科学人物

△徐沪济教授入选《自然》2024年度十大科学人物

报道原文

《自然》（Nature）刊文指出，这位中国医生和研究人员，冒险尝试了一种治疗自身免疫性疾病的革命性方法。

在这项研究中，徐沪济教授团队使用了经过基因编辑的CAR-T细胞，这些细胞来自健康捐献者，而非患者本人。这种策略不仅可以实现CAR-T细胞的大规模生产，降低治疗成本，还为更多患者提供了负担得起的治疗选择。

△《Cell》在线发表该研究成果

在试验中，首批3名患者的恢复超出预期：一名肌无力女性患者在接受治疗两周后，重新获得了抬手梳头的力量；另两名系统性硬化症男性患者的症状也在短时间内显著缓解。6个月后，所有患者均达到疾病缓解状态。

徐沪济教授对风湿病学领域的科学研究和临床治疗充满热情。他最初在上海接受医学培训，后续在澳大利亚完成免疫学和风湿病学的博士研究，随后回国建立了大型风湿病临床研究中心。此次CAR-T疗法试验，是他对风湿性疾病病因长期研究的延续与突破。

△CAR-T细胞药物的制备和使用

“他非常勇敢，”同为试验团队成员的华东师范大学免疫学家杜冰评价道。这种勇气源于徐沪济教授对科学的深刻理解和对患者的责任感。尽管这一疗法在癌症治疗中的应用尚有争议，但徐沪济教授坚信，经过优化的捐献者来源CAR-T细胞在自身免疫疾病领域具有更大的潜力。

△治疗前和治疗6个月后患者的病情改善

目前，徐沪济教授团队已将这一疗法推广至24名患者，研究范围涵盖多种自身免疫疾病。他表示，希望未来能够让这种疗法覆盖到更多患者，包括那些患有轻度症状的人。他坚信：“我们有计划，也有决心让这一疗法得到广泛应用。”

临床试验细节

徐沪济教授团队开发了一种名为TyU19的异体CD19靶向CAR-T细胞产品，并在三名患有严重自身免疫疾病的患者中进行了首次人体试验。这项研究不仅展示了TyU19在治疗难治性自身免疫疾病中的潜力，而且为开发更广泛适用的CAR-T疗法提供了治疗潜力和市场价值。

1.TyU19的异体CD19靶向CAR-T细胞产品的应用及其外周B细胞变化

首先从健康捐赠者中获取约10亿个外周血单核细胞（PBMCs），然后从中分离出的T细胞通过慢病毒载体转导表达抗CD19 CAR结构的基因，接着利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，通过电穿孔法将编码人类白细胞抗原（HLA）-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1的基因敲除，以减少异源T细胞的免疫原性。经过12天的体外扩增后，通过磁激活细胞分选技术进一步纯化CD3阴性细胞，以避免移植物抗宿主病（GVHD）的发生。患者通过静脉输注接受了1×10^6/kg的CAR-T细胞输注后，CAR-T细胞在患者体内成功扩增，并迅速清除了B细胞，实现了深度的B细胞耗竭，这一效果在所有患者中均得到了维持。

△TyU19的设计和表征（图源：Cell）

2.免疫介导的坏死性肌病患者在异体CD19靶向CAR-T细胞治疗后的改善情况

在异体CD19靶向CAR-T细胞治疗后，不仅提高了免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）患者的肌肉功能和生活质量，降低了肌肉炎症和损伤标志物的水平，而且通过影像学和病理学检查发现，肌肉的炎症和坏死得到了显著缓解，肌肉结构和功能出现了积极的变化。此外，这名患者在治疗后1个月改善评分显著提升，在6个月随访时仍保持深度缓解的状态。

△TyU19干预对难治性IMNM的疗效（图源：Cell）

3.系统性硬化症患者在治疗后皮肤和心肺功能的改善情况

对于系统性硬化症（dcSSc）患者来说，皮肤组织学检查显示毛囊和汗腺的再生以及胶原蛋白沉积的减少，CT和肺功能测试评估提示肺部病变减少、肺功能指标改善。心脏磁共振成像显示，治疗后观察到明显的水肿吸收，心脏纤维化减少。此外，通过T1 mapping技术对心肌不同节段的T1值进行量化分析，结果显示治疗后这些值普遍降低，表明心脏纤维化程度减轻，且这些积极效果在6个月的随访期间得以持续。

△TyU19干预对难治性dcSSc患者肺和心脏受累的影响（图源：Cell）

4.异体CD19靶向CAR-T细胞治疗的安全性分析

在治疗期间和治疗后监测期间，患者未表现出任何细胞因子释放综合征（CRS）的迹象，也没有急性或慢性GVHD的临床症状。患者的体温和生命体征保持稳定，血细胞计数、淋巴细胞亚群以及肝肾心脏功能指标的常规检查均在正常范围内。此外，患者的免疫球蛋白水平，包括IgG和IgM，在治疗期间均保持在正常范围下限以上，表明治疗期间暂时的B细胞缺失并未对患者的保护性抗体水平产生显著影响。

△TyU19 CAR-T疗法对3名患者的安全性分析（图源：Cell）

以上临床研究结果充分展示了现货型通用异体CAR-T细胞产品在治疗难治性自身免疫病方面的巨大潜力。该研究中采用的新一代通用型CAR-T产品具有患者可及性高、临床安全性强以及治疗效果优等特点。它克服了自体CAR-T细胞的高度个性化、制备周期长、失败风险高且成本极其高昂的诸多难题，有望引领CAR-T细胞疗法的发展方向。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-024-03890-5

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3

Wang XB, et al. Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis. Cell. 2024 July 15.