编者按：美国癌症研究协会（AACR）年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，会议关注肿瘤早期研究和创新进展，汇集肿瘤领域的前沿的研究成果。2024年AACR年会于4月5-10日在美国圣地亚哥盛大召开。请跟随小编的脚步来看看有哪些重磅研究吧！
摘要号：CT038
新型抗TROP2 ADC药物SKB264在既往接受过治疗的晚期G/GEJ腺癌患者中的初步疗效和安全性结果
研究背景
TROP2过表达是晚期胃癌的不良预后因素。SKB264(MK-2870)是一种TROP2 ADC药物，由新型连接子与有效载荷（拓扑异构酶I抑制剂）偶联而成。连接子受细胞外pH值敏感性裂解和肿瘤细胞内酶解的影响，从而在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中有效释放有效载荷，发挥抗肿瘤作用。在此，报告晚期G/GEJ癌症患者Ⅱ期扩展队列的初步结果。
研究方法
在KL264-01研究（NCT04152499）的Ⅱ期扩增队列中，既往接受过治疗的不可手术晚期G/GEJ腺癌患者接受SKB264单药治疗（5mg/kg，Q2W），直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。首先纳入接受过大量预处理的G/GEJ癌症患者，然后对队列进行修订，纳入仅接受过一种化疗和PD-1/L1单抗治疗的患者。由研究者根据RECIST v 1.1标准，每8周进行一次肿瘤评估。
研究结果
数据截至2023年11月22日，共纳入48例患者并接受了至少9周的随访。24例患者（50.0%）既往接受过一线治疗（2L），24例患者（50.0%）既往接受过≥二线治疗（3L+）。40例患者（83.3%）既往接受过PD-1/L1单抗治疗。
52.1%患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（发生率≥5%）为贫血（20.8%）、中性粒细胞计数减少（18.8%）、白细胞减少（12.5%）和中性粒细胞减少（6.3%）。分别有18.8%和33.3%的患者出现了导致剂量减少和剂量延迟的TRAEs。未发生导致停药或死亡的TRAE。未报告神经病变或与药物相关的ILD/肺炎。
在41例可评估缓解的患者（定义为≥1次研究扫描数据）中，ORR为22.0%（9例PR，2例待确认），疾病控制率（DCR）为80.5%。2L和3L+患者的ORR分别为27.3%（包括2例待定）和15.8%。中位缓解持续时间（DoR）为7.5个月。在随访时间更长（中位随访时间为14.6个月）的3L+患者中（24例，包括54.2%的既往接受过≥4线治疗的患者），中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月（95% Cl：2.6-5.4），中位总生存期（mOS）为7.6个月（95% Cl：5.3-15.5），12个月OS率为32.6%。
研究结论
初步数据表明，接受过大量预处理的晚期G/GEJ腺癌患者可以从SKB264单药治疗中获得持久的肿瘤缓解，并可能延长OS，且安全性可控。目前正在计划对3L+ G/GEJ腺癌患者进行SKB264单药与SOC治疗的Ⅲ期全球研究。
摘要号：1218
CDK9抑制剂调节转录结构，抑制MAPK信号，并与BRAF抑制剂协同治疗BRAF突变结直肠癌
研究背景
结直肠癌（CRC）是美国癌症死亡的第二大原因，也是重大公共卫生问题。转移性结直肠癌（mCRC）通常采用联合化疗和靶向方案治疗，但最终可能成为化疗难治性癌症。因此，迫切需要新的、更有效的mCRC治疗方法。周期蛋白依赖性激酶9（Cyclin-dependent kinase 9, CDK9）是RNA Pol II转录的关键激活因子，可促进多种癌症驱动基因的表达，从而使CDK9成为很有前景的癌症治疗靶点。
研究方法
研究采用人源CRC细胞系、患者源性类器官（PDOs）、异种移植物细胞系和患者源性异种移植物，研究CDK9抑制剂AZD4573、enitociclib和NVP-2以及BRAF抑制剂encorafenib和dabrafenib的疗效和作用机制。用免疫化学法测定体外细胞增殖活力，用卡尺法测定体内肿瘤大小。通过RNA测序、实时聚合酶链反应和免疫印记评估体外作用机制。通过免疫组化评价其体内作用机制。
研究结果
CDK9抑制剂能有效抑制结直肠癌细胞和PDOs。与血液恶性肿瘤相比，未观察到CDK9抑制剂治疗对癌基因c-MYC和MCL-1的持续抑制。相反，CDK9抑制剂有效抑制结直肠癌中其他几个关键的癌症通路，如MAPK、mTOR和PI3K信号通路。重要的是，CDK9抑制剂对MAPK通路中的多个靶点有强效抑制作用，包括EGFR、KRAS和BRAF。
假设CKD9抑制剂和MAPK通路抑制剂联合可以协同治疗CRC。为验证此概念，该试验探索了在BRAF突变型CRC（一种高侵袭性CRC）模型中CDK9和BRAF抑制剂的联合应用。试验发现，CDK9和BRAF抑制剂联合在体外和体内均可抑制结直肠癌的生长。与单一药物相比，联合治疗对细胞凋亡的诱导作用和对MAPK通路信号的抑制作用更为显著。研究结果表明，CDK9抑制剂和已确立的MAPK通路抑制剂（如BRAF抑制剂）联合应用显著优于单药治疗效果。
研究结论
研究证明，CDK9抑制剂通过垂直抑制MAPK信号通路的独特作用机制，有效抑制CRC的生长和存活。CDK9抑制剂可与BRAF抑制剂协同治疗BRAF突变的CRC模型。因此，CDK9抑制剂是一类很有前景的药物，值得在mCRC领域进行进一步研究，包括CRC的早期临床试验。
摘要号：6585
RASG12C(ON)联合RASMULTI(ON)抑制剂可克服耐药并延长疗效
研究背景
作为用于GDP结合态KRASG12C突变型人群的KRASG12C(OFF)抑制剂，如adagrasib和sotorasib，已在 KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管癌（PDAC）患者中展现了临床活性。然而，大多数患者在接受单药治疗数月后会出现疾病进展，这凸显了人们对联合治疗方法的临床需求，以提高KRASG12C抑制剂抗肿瘤活性的持久性。
研究方法
RMC-6291是选择性、共价GTP结合型 RASG12C(ON)抑制剂；而RMC-6236则是非共价RASMULTI(ON)抑制剂，能同时抑制RAS突变型和野生型。
在对KRASG12C(OFF)抑制剂耐药机制驱使的多种相关改变模型（包括KRASG12C和因RTK信号增强而重新激活的野生型RAS、继发性获得性RAS突变和KRAS扩增）中显示，与KRASG12C(OFF)抑制剂相比，RMC-6291和RMC-6236单药方案具有更优越的抗癌活性。
因此，该研究假设RMC-6291和RMC-6236联合用药可以解决临床上观察到的对 KRASG12C(OFF)抑制剂的广泛耐药机制，这些耐药机制通过突变型和野生型RAS蛋白重新激活RAS信号，并带来更深和更持久的抗肿瘤活性。
研究结果
在一项KRASG12C异种移植模型的小鼠临床试验中，经mRECIST评估，在25个NSCLC PDX和CDX模型中，每天口服RMC-6291可诱导18个模型取得客观缓解。
在对KRASG12C（OFF）抑制剂单药治疗相对难治的7个NSCLC模型中，RMC 6236单药治疗在一定程度上延长了缓解持续时间，而RMC-6291与RMC-6236联合治疗则改善了缓解的深度并显著延长了缓解持续时间。
与NSCLC相反，在KRASG12C CRC肿瘤模型中，观察到对RMC-6291单药治疗的疗效更加不均匀，4/15个CRC模型出现了客观缓解。
在单用KRASG12C抑制剂的耐药模型中，RMC-6236联合RMC-6291大大提高了肿瘤缓解的深度和缓解持续时间。
在临床前目标剂量下，将RMC-6291与RMC-6236联用不会影响每种药物的全身或肿瘤暴露，而且肿瘤免疫缺陷动物的耐受性良好。
研究结论
这两种在研的RMC-6236和RMC-6291作为单一疗法在临床前模型中都显示出了良好的抗肿瘤活性，最近在RAS突变肿瘤患者中也显示出了初步的临床疗效，且耐受性良好。在RMC-6291的基础上添加RMC-6236可在临床前模型中显示出联合疗效，而这些模型对单独使用其中一种抑制剂的反应相对较弱。在突变KRASG12C肿瘤患者中联合使用RMC-6291和RMC-6236的临床试验目前正在招募中。
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