表皮是一种免疫器官，通过角质形成细胞和免疫细胞的协调活动对环境毒素、病原体和机械压力作出反应。现在出现的证据表明，角质形成细胞中的细胞结构成分是对外部刺激反应的重要贡献者。这些结构成分包括桥粒及其相关的角蛋白中间丝。例如增殖相关的角蛋白K6和K16/17会响应各种压力，它们具有特殊的结构作用，并且还充当刺激先天性和适应性免疫的警报器。 角质形成细胞特异性桥粒钙粘蛋白（Dsg1）在脊椎动物成为陆生并需要适合新环境的屏障时才出现的。最近发现：由桥粒分子突变引起的疾病包括严重皮炎、多种过敏和代谢消耗 (SAM) 综合征。这种疾病最初是在具有桥粒芯核蛋1(Dsg1) 的双等位基因突变的患者中发现的，导致表达减少和/或未能在质膜上积累。SAM 综合征患者表现出异常的表皮分化、反复皮肤感染和严重过敏。 体外正常人角质形成细胞中Dsg1的敲除足以诱导促炎细胞因子 IL-1B、IL-6、IL-8、CXCL1 和 TNF 的基因表达。另外Dsg1响应环境压力（例如紫外线照射）而下调，这表明，Dsg1是一种压力传感器，它控制细胞因子的表达，独立于其在维持组织完整性和屏障功能中的作用。 研究人员利用基因编辑方法将小鼠剔除了Dsg1，将小鼠机体的基因表达谱与患有严重皮炎、多种过敏症和代谢性消耗综合征（SAM综合征）的患者机体的基因表达谱进行比较。研究人员发现了小鼠和患者之间的基因图谱存在相似之处，尤其是表达共同的IL-17/IL-23炎性特征和表皮细胞表面Dsg1缺失所引起的细胞间粘附力的损伤；这种炎性特征与在银屑病患者机体中所观察到的非常相似。 随后研究人员利用优特克单抗(ustekinumab)治疗两名患SAM综合征的Dsg1缺陷患者，这种药物能抑制IL-12/IL-23细胞因子的活性，而IL-12/IL-23参与了机体炎性反应过程；当进行了为期10个月的治疗后，所有患者机体原有皮肤病变或损伤的症状都得到了明显改善。 结论：Dsg1的功能缺失除能损伤物理屏障外，Dsg1基因突变导致其出现银屑病样的炎性特征。 J Clin Invest 2022 Feb 1;132(3):e144363. doi: 10.1172/JCI144363.