编者按：World CML Day(世界慢粒日)前夕，江倩教授团队在CANCER期刊在线发表了一篇关于伊马替尼减量治疗的研究论著。该研究为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)减量/停药管理的临床实践提供了新的证据，以下是此研究的速递。
通讯作者
江倩
医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科副主任
国际CML基金会（iCMLf）国家代表委员会成员
中华医学会血液学分会委员、白血病-淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会候任主任委员
中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专委会副主任委员、白血病分会主任委员
中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员
秦亚溱
国家中心PI
研究员、硕导
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
共同第一作者
李宗儒
主治医师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
张小帅
博士研究生
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
研究背景
在TKI时代，慢性髓性白血病(CML)患者的预期寿命接近正常人群。然而，部分患者由于持续服药所致的不良反应导致生活质量下降，甚至无法坚持服药，从而影响治疗效果。此外，除了15-20%的患者可以成功停药，其余大多数人需要终生接受TKI治疗。药物减量是一种维持疗效同时改善生活质量的治疗策略，但哪些人群适合减量、何时为减量时机等问题仍未得到解决。
为此，北京大学血液病研究所江倩教授团队进行了一项回顾性研究，旨在探究慢性髓性白血病慢性期(CP-CML)患者在实现主要分子反应(MMR，即BCR::ABL1IS≤0.1%)后减少伊马替尼剂量的结局及其影响因素。
研究方法
本研究回顾性分析了接受一线伊马替尼标准剂量400mg/d(即每日400毫克)治疗并达到MMR的连续患者的数据。根据这些患者在达到MMR后是否减少伊马替尼剂量，将他们分为标准剂量组和减量组。使用Landmark分析和倾向性评分匹配(PSM)分析比较了标准剂量组和减量组的治疗结局，使用COX回归模型寻找与减量后疗效维持相关的影响因素。
研究结果
本研究纳入了716例患者，其中486例持续服用标准剂量的伊马替尼，而230例获得MMR后进行减量治疗。研究群体中，男性占57%，中位年龄为41岁。185例减量至300mg/d(即每日300毫克)，45例减量至200mg/d(即每日200毫克)。标准剂量组6 年MMR维持率为94%，5年MR4维持率为90%；减量组11年MMR维持率为93%，8年MR4维持率为88%。PSM分析显示，与标准剂量组相比，减量治疗对达到更深层的分子学反应(MR4或MR4.5)、维持MMR以及停药成功均无显著影响；但在达到MR4或MR4.5的受试者中，减量组MR4(P=0.002)和MR4.5(P=0.04)的维持时间显著缩短。
通过倾向得分匹配（PSM）分析比较减量组与全量组
在减量组中进行多因素分析显示，减量时未达到MR4.5(由数字滴液聚合酶链反应[ddPCR]检测BCR::ABL1)与更短的MMR维持时间(HR=10.3 [1.3, 82.9]；P=0.03)、MR4维持时间(HR=6.8 [2.6, 18.0]；P<0.001)和MR4.5维持时间(HR=4.6 [1.4, 15.1]；P=0.01)显著相关。此外，减量前MMR持续时间<23个月与更短的MMR维持时间显著相关(HR=5.8 [1.0, 33.5]；P=0.048)；服药至达到MR4时间>27个月(HR=2.6 [1.1, 6.0]；P=0.02)、减量前MR4持续时间<7个月(HR=2.5 [1.1, 5.8]；P=0.03)与更短的MR4维持时间显著相关。
减量组患者停药后，3年无治疗缓解(TFR)率为62%(95%CI 45%-80%)，标准剂量组为45%(95%CI 24%-67%)，两组无显著差异(p=0.29)。停药前MR4维持 > 5年可显著提高3年TFR率(78% vs. 37%，p=0.007)。
根据停药前是否减量和MR4持续是否达到5年比较无治疗缓解率
减量前患者存在的药物相关不良反应(包括水肿、胃肠道不适、乏力、肌肉痉挛、结膜出血、皮疹和腹泻等)多在减量后3-6个月明显减轻。
减量前后的不良反应改变
研究者解析
1、达到MMR后降低伊马替尼剂量，可以减轻TKI不良反应，改善生活质量，并且不影响患者获得更深的分子学反应和MMR的维持，但会影响MR4和MR4.5的维持。。
2、对于无停药需求、未达停药标准或停药失败的CP-CML患者，维持MMR是一个关键的治疗目标，意味着疾病的稳定控制。达到MMR后降低伊马替尼剂量，可使90%以上的患者维持MMR，与标准剂量治疗相似。
3、对于希望停药的患者，达到MR4后的持续时间>5年，可显著提高停药成功率(3年达78%)。
4、减量后，长期维持MR4的比例接近90%，并且不影响停药的成功率。
5、减量前，数字PCR检测BCR::ABL1水平达MR4.5、MMR持续>23个月、MR4持续>7个月、服药后27个月内达到MR4，预示着减量后可维持分子学反应。
参考文献
Li Z, Zhang X, Zhao Y, Lu L, Guo Y, Gale RP, Qin Y, Jiang Q. Imatinib dose reduction after major molecular response in chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2024 Sep 21. doi: 10.1002/cncr.35565.
原文链接：
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cncr.35565
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