“ 高血压一直是全球主要的危险因素，估计影响了全球14亿人。只有五分之一的高血压患者血压得到控制，又有一成的高血压患者对多种降压药物耐药。这些难治性高血压患者死亡风险成倍增加，且没有有效的治疗药物。近期报道出一类全新药物在难治性高血压患者中展示出强大的降压效果。”
高血压影响了全球30%以上的人口，是导致死亡的主要因素之一。与癌症不同，血压可以预防和控制，然而尽管有很多降压药，全球只有20%的高血压患者的血压得到了控制。对多种降压药无反应的顽固性高血压越来越多地成为高血压治疗中面临的重大挑战。
有一类新的降压药物，它具有全新的降压机制，在已经结束的几项临床试验中展现出了强大的降压效果。这类药物可能会成为继普利类、沙坦类药物之后，下一个高血压治疗的基石。
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高血压患者的醛固酮逃逸现象
目前卡托普利、培哚普利等血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物和氯沙坦、缬沙坦等血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物是高血压和心衰的一线治疗药物，也是肾脏疾病的标准治疗药物。
大约有30%到一半的患者使用ACEI或ARB类药物后，在治疗初期血液中醛固酮水平会有所下降，但随后体内醛固酮水平会代偿性显著飙升，导致“醛固酮逃逸”或者“醛固酮突破”现象。
醛固酮是一种盐皮质激素。醛固酮与盐皮质激素受体（MR）的过度结合会加重体内钠离子和水的重吸收，加速高血压发生，还会诱发肾脏和心脏的炎症和纤维化。
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抑制醛固酮与MR结合的药物
抑制醛固酮与MR的结合类似于卸掉了醛固酮的左膀右臂，纵使体内醛固酮水平再高，也有力无处使。
在1950年代开发出了第一个抑制醛固酮与MR结合的药物——螺内酯，随后又出现了依普利酮。这些药物广泛用于治疗高血压、原发性醛固酮增多症，特别是心衰的治疗产生了深远的影响。
然而，更大规模的研究发现尽管心脏功能有所改善，但这类药物并不能降低死亡风险，也不能提高生活质量。这类抑制醛固酮与MR结合的药物属于甾体类抑制剂，具有抗雄激素和孕激素的副作用，导致雄激素水平降低和男性乳房发育。另一个显著局限性是升高血钾水平。这些副作用让很多高血压患者对这类甾体类抑制剂望而却步。
科学家进一步研发出新型非甾体抑制剂——非奈利酮，随后在日本获批上市了依普利酮。这类非甾体抑制剂具有高选择性，没有激素副作用，治疗功效与螺内酯相似，且半衰期更短，发生高钾血症可能性更小。
然而，醛固酮在体内除了与MR结合而发挥作用外，还通过其他途径来影响健康。因此，单纯阻断醛固酮与MR结合并不能完全抑制醛固酮对身体的潜在危害。
那么直接抑制体内醛固酮的合成则能够彻底解决醛固酮逃逸问题，也就是说醛固酮合酶抑制剂可能成为效果更好的高血压、肾病治疗药物。
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醛固酮合酶抑制剂横空出世
醛固酮合酶抑制剂，顾名思义，就是抑制醛固酮合成的药物。醛固酮合酶抑制剂代表了高血压治疗的新方向。醛固酮合酶与皮质醇合酶的同源性高达93%，这意味着抑制剂需要具有高度选择性，只针对醛固酮合酶，对皮质醇合酶不起作用。
Baxdrostat是新研发的一种高选择性醛固酮合酶抑制剂，半衰期超过24小时。在2023年2月新英格兰医学杂志发表的一项2期临床试验（BrigHTN）中，baxdrostat显著地降低了顽固性高血压患者的血压水平。由于baxdrostat在降低血压方面的显著有效性，试验提前终止。
具体来说，对于那些已经服用了3种降压药后血压控制效果仍不理想的难治性高血压患者来说，每天服用一次2毫克baxdrostat可以将收缩压降低14 mmHg，舒张压也降低了5 mmHg，并且降压效果在服药后第一天就很明显。
Lorundrostat是另一种新的高选择性醛固酮合酶抑制剂。在2023年9月JAMA杂志上发表的一项随机对照试验（Target-HTN）中，对于那些其他降压药无效的高血压患者来说，每天服用一次50毫克的lorundrostat可使得收缩压降低13 mmHg，舒张压降低6 mmHg。
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醛固酮合酶抑制剂的优势
Baxdrostat和Lorundrostat均具有高度选择性，在抑制醛固酮合成的同时，不影响体内皮质醇激素水平。在已完成的临床试验中，服用baxdrostat或lorundrostat后没有出现严重不良事件。高钾血症也不是的绝对禁忌症。目前Baxdrostat的3期临床试验正在开展中。
醛固酮合酶抑制剂不仅使难治性高血压患者的血压降低，也能够极大程度改善肾脏功能。2023年12月柳叶刀杂志发表的一项临床试验报道，慢性肾病患者服用BI 690517后，尿液中的白蛋白水平平均降低了至少30%。BI 690517是另一种高选择性醛固酮抑制剂。研究认为BI 690517可让慢性肾病患者不再需要透析治疗。
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写在最后
高血压患者长期服用普利类、沙坦类后会出现耐受现象，降压效果降低，血压反弹，导致难治性高血压。体内醛固酮增多在这些难治性高血压中很常见。
Baxdrostat、lorundrostat、BI 690517是一类全新的降压药物，能够高选择性地抑制体内醛固酮的合成。已发表的几项临床试验结果表明，醛固酮合酶抑制剂能够显著降低难治性高血压的血压。
可以预见，继普利类、沙坦类药物之后，醛固酮合酶抑制剂会成为治疗高血压、慢性肾病和原发性醛固酮增多症的下一个基石。
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参考文献Diabetologia. 2024 FebLancet. 2023 DecCurr Probl Cardiol. 2023 NovJAMA. 2023 SepN Engl J Med. 2023 Feb
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