引言

累及中枢神经系统(central nervous system, CNS)髓鞘的疾病可分为脱髓鞘性疾病(获得性、炎症性)和髓鞘形成障碍性疾病(髓鞘形成异常，常有遗传因素)(表 1)。多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是最常见的CNS免疫介导性炎症性脱髓鞘性疾病。本文将总结MS的临床表现。

表1 髓鞘疾病

表现

MS患者大多为复发缓解型MS，其通常见于存在提示MS的临床孤立综合征的年轻成人，这些临床孤立综合征包括视神经炎、长束症状/体征(如麻木、感觉异常或无力)、脑干综合征[如核间性眼肌麻痹(internuclear ophthalmoplegia, INO)]或脊髓综合征(如横贯性脊髓炎)。5%-10%的成人患者存在原发进展型MS，表现为从发病起残疾逐渐积累，不伴叠加的急性复发。原发进展型MS最常见的临床表现为脊髓综合征伴痉挛性下肢轻瘫，且没有明确的感觉平面。

复发(也称发作或加重，首次发作时称为临床孤立综合征)定义为，在无发热和感染的情况下，急性或亚急性发生单相临床发作，患者报告的症状和客观检查发现符合典型MS，反映了CNS局灶性或多灶性炎性脱髓鞘事件，持续至少24小时。

临床症状和体征

MS没有独特的临床表现，但一些表现具有高度特征性(表 2)。MS的常见症状和体征(表3)包括肢体或一侧面部的感觉症状、视力丧失、急性或亚急性运动无力、复视、步态障碍和平衡问题、Lhermitte征(屈颈时出现沿背部和/或肢体下传的电击样感觉)、眩晕、膀胱功能障碍、肢体共济失调、急性横贯性脊髓炎以及疼痛。

表2多发性硬化的提示性和非典型性临床特征

表3 多发性硬化症的临床表现

大小便功能障碍

约50%的MS患者称有排便障碍，多达75%的患者存在膀胱功能障碍。括约肌和性功能障碍的程度常与下肢运动障碍的程度相平行。最常见的泌尿系统主诉是尿急，其原因通常是由超节段(suprasegmental)病变导致的逼尿肌收缩不受抑制。随着疾病进展，尿失禁变得更为常见。根据通常导致膀胱排空或储存尿液功能障碍的基础病理生理机制，可对MS中的神经源性膀胱功能障碍进行分类：

MS患者的神经源性排便障碍可被分为储存障碍和排空障碍。这些问题可能由上、下运动神经元均受损所致。与MS相关的最常见排便障碍依次是便秘、排泄不良和大便失禁。一项纳入221例MS患者的研究发现，54%的患者存在便秘，而29%的患者存在大便失禁。

认知损害

明确的痴呆是MS的一个罕见表现，发生于不到5%的患者，通常仅见于病情严重的患者。然而，通过神经心理学测试进行评估发现，多达70%的患者存在某种程度的认知损害。皮质综合征(如失语、失用和失认)的患病率较低。认知损害可能甚至是MS发病时的常见表现。最常见的异常发生在以下方面：注意力、执行功能、抽象概念化、短期记忆、字词回忆和信息处理速度。不同的病程中认知损害情况也有差异。例如，有证据表明，与进展型MS患者相比，复发缓解型MS患者通常有更好的认知功能表现[。需注意的是，即使应用了快速评估工具，如简易智力状态检查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MOCA)，在常规诊室诊治过程中可能仍未识别出细微的认知功能变化。

MS患者中认知功能减退的程度与脑病理学严重程度及MRI显示的病变负荷有关，包括持续存在T1黑洞(表明组织结构缺失)，以及胼胝体和丘脑萎缩。MRI检出的皮质萎缩(影像 1)与认知改变有关，这提示灰质和白质萎缩可能促成了MS患者的认知功能减退。

影像1 多发性硬化症的脑萎缩MR表现

这些脑MRI图像是一例确诊七年未经治疗的多发性硬化患者的，显示了从第一次扫描(左图)到最近一次扫描(右图)的广泛性脑萎缩的进展。

抑郁通常对认知功能有负面影响，尤其是在记忆、注意力和专注力方面。已有研究显示，抑郁、缺乏社会支持及存在认知损害之间相互关联，这独立于躯体残疾水平。抑郁也与采用不太有效的应对方式相关。这些关联可能十分复杂且会相互作用。在健康对照者和已知有认知功能障碍危险因素的患者(如，创伤性脑损伤患者)中已经明确了严重临床抑郁能降低神经心理学检测的表现。MS患者中，一些与执行功能有关的认知域可能尤其容易受抑郁影响。这些认知域包括工作记忆、计划能力、信息处理速度和非快速中枢执行技能。因此，抑郁可能促成MS患者出现认知功能障碍，从而又导致患者在必须做出灵活和立即应对选择的现实世界情况中，解决问题能力受损和应对能力差。急性脑病变偶尔表现为意识模糊状态伴进行性局灶性瘫痪。这些表现可能被错误地归因于肿瘤。

抑郁

横断面研究显示，多达2/3的MS患者存在某种程度的情感障碍。抑郁在MS患者中比在其他慢性疾病患者中更常见。此外，MS患者的自杀风险可能比一般人群要高，正如大多数(但非所有)研究所显示的结果。与一般人群相比，MS患者的中位期望寿命减少了5-10年；自杀对期望寿命缩短可能仅产生很小的影响。很多躯体和精神共病可促使MS患者出现抑郁，其中一部分是疼痛、焦虑、疲劳、物质滥用和认知损害；相反，抑郁似乎也会对MS患者的认知功能产生严重不良影响。早期试验提示干扰素β治疗可能会促发或揭露抑郁，但后来的研究并未发现这种相关性。

癫痫

与一般人群相比，癫痫在MS患者中更常见，发生率为2%-3%。MS患者中约2/3的癫痫发作是原发或继发的全面性癫痫发作，其余1/3为部分性癫痫发作。在MS患者中，单纯部分性癫痫发作的发生率约为复杂部分性癫痫发作的2倍。这与一般人群不同，一般人群中复杂部分性癫痫发作比单纯部分性癫痫发作更常见。MS相关癫痫发作通常为良性和短暂性的，抗癫痫药物治疗效果良好，甚至无需治疗。

眼运动异常

MS患者可表现出多种传出性视觉障碍，包括以下类型。这些眼运动异常可导致不同程度的复视或振动幻视(即，环境运动错觉)。

核间性眼肌麻痹

INO是指眼球水平运动异常，眼球不能或延迟内收，外展眼出现水平眼震。INO由内收减弱侧的脑干内侧纵束病变引起。集合功能通常保存。若双侧受累，向上凝视时常伴有垂直眼震。双侧INO最常提示存在MS，但也可见于其他髓内脑干病变(intraaxial brainstem lesion)，包括脑干胶质瘤、血管病变、Arnold-Chiari畸形和Wernicke脑病。

钟摆型眼震

2%-4%的MS患者会出现获得性钟摆型眼震，大部分出现这种眼震的患者存在MS。其很少是MS的起病体征，更常在病程后期出现且无限期持续存在，仅5%的患者会消退。

获得性钟摆型眼震的特征是眼球处于第一眼位时快速、小幅度钟摆型振动，类似于颤动的果冻。患者常诉振动幻视，这会损害视觉功能。患者也可能存在视力显著受损，其部分原因是持续眼球运动所致的视物模糊，也可能由并存的视神经 病变引起。

疲劳

疲劳是MS的一种特征性表现，常表现为与活动量无关的体力耗尽。一项纳入223例MS患者的调查结果揭示了疲劳的影响；疲劳是患者正在经历的最常见症状(86%)，65%的患者将疲劳视为会带来困难或痛苦的最恶劣症状，该比例比其他任何症状都要高。疲劳会干扰日常活动。原发性MS相关疲劳通常每日都会出现，并随着一天时间推移而加重。许多患者会诉觉醒时感觉筋疲力尽，即使睡得很好也如此。疲劳也可出现于白天，但可通过休息而部分或完全缓解。疲劳常因热和潮湿而加重。其原因被认为是神经元传导随体温升高而减慢。此外，MS患者的疲劳与睡眠中断似乎存在相关性。

疲劳常伴发于急性MS发作，可能出现在发作的局灶性神经系统症状之前，并在发作消退后仍持续较长时间。此外还发现，疲劳与脑轴突损伤指标有关，提示疲劳的发生含有CNS成分。然而，疲劳与MS总体严重程度或与任何特定MS症状或体征之间的相关性较差。

一些与MS相关的继发性问题可能也会引起或加重疲劳。其中许多问题是可治疗的，包括：

热敏性

热敏性(Uhthoff现象)是MS的一种众所周知的表现；体温小幅升高可短暂性地加重当前或既已存在的体征和症状。60%-80%的MS患者出现过体温升高所致的临床症状和体征发生频率或严重程度的暂时增加。热暴露引起的MS神经系统症状和体征暂时性加重会减弱受累MS患者的躯体和认知功能，并妨碍日常生活活动和其他功能性能力。

据推测，该现象是由体温升高时中枢通路发生传导阻滞所致。正常情况下，随着温度升高，神经传导安全系数降低，直至达到发生传导阻滞的温度点；而脱髓鞘的神经会在低得多的温度点出现传导阻滞。

运动症状

在MS患者中，下肢轻瘫或截瘫比单纯上肢无力更常见，这是因为脊髓的下行运动神经束常发生病变。体格检查可见痉挛，下肢一般比上肢更明显。深腱反射亢进，可能引出持续阵挛，并观察到伸性跖反射。所有这些表现常不对称。偶尔，由于病变在某一节段水平阻断了反射弧，深腱反射减弱，并且可能观察到肱三头肌反射倒错，表现为肱三头肌收缩丧失并且其传出成分由肱二头肌收缩所取代。跟腱反射可因脊髓骶段病变而消失，伴或不伴共存的括约肌和性功能问题。有时，反射减弱反映了小脑通路病变引起的肌张力减退。

患者可出现肌萎缩，常为废用型，最常累及手部小肌肉。较少见情况下，运动神经根发出区(motor root exit zone)病变会因轴突丢失而引起肌肉去神经支配。继发性卡压性神经 病也是MS患者发生肌肉萎缩的一个病因。晚期MS患者可出现脑干相关症状，如吞咽困难、构音障碍和呼吸功能障碍(尤其是咳嗽能力较差和无法清除分泌物)。

失调

步态失衡、上肢和手难以执行协调动作以及言语不清常由小脑通路受损所致。小脑体征常与锥体束(皮质脊髓束)征同时存在。体格检查常发现辨距不良、复杂运动分解以及肌张力减退，最常见于上肢。在肢体和头部可能观察到意向性震颤；45%的MS患者会出现震颤，6%的MS患者有重度震颤。躯干共济失调会损害行走功能。眼震、视辨距不良和固视抑制失败(方波急跳)这类眼表现提示小脑或小脑-前庭连接功能障碍。言语特征为断续性或爆发式。严重病例存在完全起立不能(无法站立)、因剧烈的意向性震颤而不能使用上肢以及说出几乎无法理解的语言。

痉挛

大多数MS患者存在痉挛。一项注册研究纳入超过20,000例通过完成问卷调查来报告症状的MS患者，痉挛的严重程度及发生频率如下：

作为痉挛基础的肌张力增加是由于皮质脊髓系统脱髓鞘所致的上运动神经元病变，这会导致对局部脊髓神经元和感觉传入通路抑制的解除。其他已提出的痉挛机制包括运动神经元放电延长、结缔组织改变和肌肉共激活异常。一些专家识别出了两种痉挛类型：

●强直性痉挛，特点是对运动有抵抗且呈速度依赖性

●相位性痉挛，表现为不自主的抽动和痉挛，主要累及肢体，在夜间试图入睡时更为明显

这两种类型的痉挛均最常累及下肢，但也发现了其他模式，其他可发生痉挛的区域包括颈部肌肉、盆底、手指/足趾和中轴椎旁肌肉。痉挛状态严重时，患者主动或被动地试图从床或轮椅上起身时可能激发腿部和(有时)躯干的伸肌痉挛。在临床实践中，采用改良Ashworth量表对痉挛进行分级，见附表(表 4)。

表4 改良Ashworth量表

疼痛

疼痛是MS患者的常见症状。一项关于MS成人患者疼痛的系统评价/meta分析发现了28项满足纳入标准的研究，受试者超过7000例。汇总的疼痛总患病率为63%。该人群中疼痛的类型和患病率如下：

MS相关疼痛可以是神经源性或非神经源性的。神经源性疼痛包括阵发性疼痛、持续性疼痛(如足、手、肢体和躯干的烧灼或冰冷感觉倒错)以及发作性神 经病理性疼痛。肌肉骨骼和软组织疼痛可能由瘫痪、不活动或痉挛所致。

“MS拥抱征(MS hug)”或称“蟒蛇征(Anaconda sign)”现象不同程度地归因于神 经病理性疼痛或胸腹肌痉挛，包括紧抓感、挤压感和压缩感，常有不适或疼痛。

阵发性症状

运动或感觉症状的阵发性发作可见于脱髓鞘病变。这些症状的特征是短暂、几乎为刻板性的事件频繁发作，常由活动或感觉刺激而触发]。其原因可能是既往疾病活动部位神经冲动的神经元间接触传递。虽然这些症状令患者苦恼，但并不表明真正的MS发作，也不会引起CNS髓鞘丢失。

脑干内病变可能会导致阵发性复视、面部感觉异常、三叉神经痛、共济失调和构音障碍。运动系统受累会导致肌肉发生痛性强直性痉挛，见于1个或2个(同侧)肢体、躯干，偶尔见于面部，但仅在少数情况下会累及全部四肢或躯干。这些阵发性发作通常对小剂量的卡马西平治疗有反应，常在数周至数月后缓解，一般无复发。

Lhermitte征

Lhermitte征是一种短暂的感觉症状，被描述为一种沿脊柱向下放射或放射至肢体的电击样感觉，最常出现于颈部屈曲后。该症状也许不常见，或者会随头部或颈部的极小运动而出现。虽然Lhermitte征最常见于MS，但是也可见于颈髓的其他病变，包括肿瘤、颈椎间盘突出、放射后脊髓病以及创伤后。

感觉症状

感觉症状是MS最常见的首发症状，几乎所有患者在病程的某一阶段都会出现。感觉特征可反映脊髓丘脑束、脊髓后索或脊髓背根入髓区(dorsal root entry zone)的病变。症状常被描述为肢体或躯干的麻木、麻刺感、针刺感(pins-and-needles)、发紧感、发冷或肿胀。根性疼痛也可出现，尤其是在下胸部和腹部区域。强烈的瘙痒感，尤其在颈部皮区(通常为单侧)，提示MS。临床检查中最常见的感觉异常表现包括：

●振动觉和关节位置觉不同程度的受损

●四肢远端分布的痛觉和轻触觉减退

●肢体和躯干痛觉和轻触觉减退的斑片状区域

在使用如针等尖锐物体进行感觉检查时，患者常报告出现针刺感增强，或有轻度的电击感，或刺激感从针刺点呈波纹状扩散。双侧感觉症状比单侧感觉症状更常见。当单侧感觉症状伴有对侧无力时，即为脊髓半切(Brown-Séquard)综合征。

主观或客观的面部感觉障碍在MS中相对较常见。在年轻成人中三叉神经痛可能是MS的一个早期体征。面部肌纤维颤搐(一种细微起伏波浪样面部颤搐)和单侧面部痉挛也可由MS导致，但必须排除其他局灶性脑干病变原因。患者可能出现单侧面部轻瘫，味觉有时也会受累。

性功能障碍

MS患者常见性功能障碍。约50%的患者会出现继发于MS的完全无性生活，另外20%患者性生活下降。在男性MS患者中，最常见的主诉是性欲减退、阳痿、晨勃消失、早泄、性高潮障碍和阴茎感觉减退。在女性MS患者中，最常见的主诉是性欲减退、达到性高潮困难、阴道润滑减少、阴道感觉减弱和性交痛。

性功能障碍可由多种问题导致，包括脊髓内运动和感觉通路病变的直接影响，以及与自我形象、自尊心和害怕性伴侣拒绝有关的心理因素。由痉挛、下肢轻瘫和失禁引起的机械问题(即运动或肌肉控制问题)会进一步加重性功能障碍。

睡眠障碍

2015年一项系统评价纳入18项研究，这些研究评估了MS患者中睡眠障碍的患病率。其中大多数研究是以MS诊所为基础，没有研究以人群为基础。由于对睡眠质量或失眠的定义不同，没有回顾关于睡眠质量或失眠的研究。主要的睡眠障碍及其患病率范围如下：

由于缺乏基于人群的研究，MS患者中上述疾病的真实发病率和患病率还不清楚。很大一部分MS患者存在失眠，表现为难以入睡和难以维持睡眠。有限的数据提示，MS患者中失眠的患病率高达40%，或者其患病率是一般人群的数倍。促成失眠的因素包括如下：

MS患者中RLS的患病率估计为一般人群的4倍(分别为19% vs 4.2%)。因此，对于诉有失眠和白天过度嗜睡的MS患者，应评估是否存在RLS；根据病史做出诊断。根据常规和非常规MRI技术显示，伴RLS的MS患者比不伴RLS的MS患者可能具有更多颈髓病变。夜尿和疼痛常会打断MS患者的睡眠。多达70%-80%的MS患者会出现夜尿。疼痛会打断睡眠，引起白天嗜睡并加重疲劳，还会降低疼痛阈值。

眩晕

30%-50%的MS患者报告有眩晕症状。一项回顾性研究发现，MS患者眩晕的最常见原因是良性位置性阵发性眩晕。然而，眩晕常与前庭通路(如，延髓被盖和第8颅神经根进入脑桥延髓连接处的区域)出现脱髓鞘斑块直接相关，或者与其他脑干脱髓鞘病变直接相关。在这类患者中，眩晕可能伴有反映相邻颅神经功能障碍的症状，如听觉过敏或减退、面部麻木和复视。

与良性阵发性位置性眩晕(benign positional paroxysmal vertigo, BPPV)相比，脱髓鞘病变所致眩晕往往持续时间较长(数小时至数日)，通常没有位置性诱因，这种情况下常误诊为BPPV。

视觉症状

视神经炎是MS中视觉通路受累最常见的类型。视神经炎通常表现为急性或亚急性的单侧眼痛，眼球运动时疼痛加剧。随后出现不同程度的视力丧失(暗点)，主要影响中心视觉。MS患者双侧同时发生视神经炎的情况较罕见，这种现象单独出现可能提示其他诊断，如Leber遗传性视神经萎缩、中毒性视神经 病或视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)谱系疾病。当MS患者出现双侧视神经炎时，视觉损害最初不对称，通常一侧眼睛更为严重。

对视神经炎患者进行体格检查可发现相对性传入性瞳孔反应障碍(Marcus-Gunn瞳孔)，这可通过手电筒摇摆试验来评估(图 1和图片 1)。若急性视神经炎病灶累及视神经乳头，眼底检查可能发现视盘水肿，这一表现在儿童中比成人中更常见。视神经 病变最常累及球后，急性期眼底检查结果正常。随后，由于轴突丧失和由此导致的胶质增生，视盘变得苍白，以视盘的颞侧部分为主(颞侧苍白)。

图1 左侧瞳孔传入缺损

图2瞳孔检查和摆动手电筒测试

90%的患者会在视神经炎急性发作后2-6个月期间恢复正常视力。恢复视力的患者通常出现对明亮颜色(尤其是红色)的饱和度下降，部分患者也出现轻度非特异性视物变暗。MS患者还可能报告一种有趣的视觉现象，称为Pulfrich现象，这是沿二维平面线性运动的物体似乎按椭圆形三维轨迹运动的错觉。这种现象是视觉皮层中视觉物体识别时间的眼间不对称的后果，视神经炎是常见的病因。双颞侧偏盲在MS患者中罕见，若存在则应怀疑有压迫视觉通路的占位性病变。同向性视野缺损不常见，但在视放射受累时可见于MS患者。

诊断

MS是一种临床诊断。诊断的核心要求是证实CNS病灶的时间和空间多发性。

来源：神经内科及重症医学文献学习