呋喹替尼被“劝退”了。 8月30日，和黄医药发布公告表示，主动撤回了呋喹替尼二线胃癌适应症的上市申请。 理由是，在与国家药监局药品审评中心（CDE）和其外部委员会成员沟通后，明确了当前公司提交的数据，尚不足以支持新适应症上市申请获批，还需要开展更多的工作。 在业内人士看来，这似乎并不算意外。因为，呋喹替尼新适应症上市申请是基于FRUTIGA III期研究的数据，而该临床双终点中，仅达到了无进展生存期（PFS），另一主要终点总生存期（OS）虽观察到改善，但未达统计学意义。 看上去，CDE正在与FDA接轨，愈发重视OS这一金标准。 众所周知，要证明一款在研肿瘤药物的疗效，延长患者OS必然是核心目标。而此前因为种种原因，包括PFS等多个替代终点“上位”，帮助众多肿瘤药物成功获批上市。 不过，替代终点终究不是金标准。过去两年，在FDA审核变严的趋势下，副作用较大以及达不到OS金标准要求的药物相继退市，并对未来申请上市的药物的审批，愈发严格起来。 眼下，呋喹替尼被“劝退”，似乎也宣告着国内监管的新趋势。而一旦监管做出重大转变，可能会影响到所有肿瘤药物。 / 01 / 胃癌新选择？ 在此之前，呋喹替尼被视作是胃癌患者的另一种有效治疗方案。 毕竟，胃癌作为全球第五大常见癌症，我国更是胃癌高发大国，患者规模庞大。随着精准医学的不断发展，PD-1联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的新标准 。然而，无论国内还是全球，二线及以上患者可用的治疗选择，仍然匮乏。 全球药企在这一领域布局大量研究，推进包括PD-1、ADC、VEGFR抑制剂等在内的临床。 其中，VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用，而已有研究证明，胃癌组织经常表达高水平的VEGF，与更晚期的疾病和较差的预后相关。礼来的VEGFR2单抗雷莫西尤单抗联合紫杉醇也已成为晚期胃癌(AGC)的标准二线化疗方案。 而呋喹替尼作为一种高选择性的口服VEGFR-1、2及3抑制剂，则在III期研究中，展现出不错的潜力。 根据FRUTIGA III期研究，呋喹替尼与紫杉醇单药联合治疗，用于703名晚期胃或胃食管交界处腺癌患者的二线治疗。结果显示，接受呋喹替尼加紫杉醇的患者的PFS中位数为5.6个月，而接受紫杉醇单药治疗的患者为2.7个月（HR= 0.569，p < 0.0001）；OS也观察到了改善，9.6个月VS 8.4个月，但这在统计学上没有显著性。 在安全性方面，呋喹替尼安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。 显然，在FRUTIGA III期研究中，呋喹替尼已经证实了其与紫杉醇联用，相比紫杉醇单药治疗显著延长了患者PFS。 除此之外，联合用药组的客观缓解率（ORR，42.5% vs 22.4%）、疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）和中位缓解持续时间（mDoR，5.5 vs. 3.7 m）均显著高于紫杉醇单药组。 和黄医药在ASCO大会上公布的关键亚组的进一步分析显示，PFS及OS结果与意向治疗人群的一致。呋喹替尼和紫杉醇联合疗法在大部分亚组中均观察到明确的PFS获益，在肠型亚组和淋巴结转移亚组中PFS和OS的获益尤其明显。 在临床设计中，PFS和OS是双主要终点，α拆分和循环。当至少一个终点达到统计学意义时，该研究被认为是积极的。原本，带着这样的临床数据闯关上市，或许不是难事。 和黄医药也认为，尽管没有达到OS终点，但现有临床数据和发现足以支持呋喹替尼和紫杉醇的联合疗法，成为胃癌二线患者的新治疗选择，并于去年提交了上市申请。 只不过，这一次CDE拒绝了呋喹替尼。 / 02 / 监管新趋势 按照和黄医药的说法，大量的后续分析显示，尽管接受后续抗肿瘤治疗的患者比例高且不平衡（紫杉醇单药组后续抗肿瘤治疗比例比联合用药组高20%），对OS结果产生影响，但呋喹替尼联合紫杉醇在一系列模型中均展现出有意义的临床获益和有利的OS趋势。 然而，CDE并不认可关于OS结果的这一理解和解释，认为现有的数据，尚不足以支持新适应症上市申请获批，还需要开展更多的工作。 换句话说，CDE希望看到更多、更有利的OS数据。 CDE对OS数据的审查趋严也不难理解。总生存期数据对于评估癌症治疗的临床效果至关重要，因为它直接反映了患者接受治疗后的生存时间。 参照海外经验，多年以来，FDA一直都允许以无进展生存期替代主要终点，让药物获得加速审批上市的途径。 而过去两年，FDA的监管态度却出现了明显转变。包括伊布替尼在内的一批通过加速审批通道上市的药物，因验证性临床的数据没能撞线，副作用更大或是总生存期获益不大，在FDA的指导下，或主动退市，或撤回适应症； 针对部分新药物/新适应症的上市申请，FDA也开始审查OS数据。 FDA态度转变的核心原因在于，不少肿瘤药物虽然靠着无进展生存期或客观缓解率这些替代终点上市，但最终不少药物没能将这些替代终点与OS这一金标准画上等号。 因此，FDA越来越希望药企能提供可靠的OS数据，以证明新的疗法真得可以帮助患者延长生命。 FDA的转变并未以指南草案的形式出现，而是通过会议、文章及FDA顶级肿瘤学专家的评论形式，向药企传达这一中心思想。 或许，此次“劝退”呋喹替尼，也正是CDE向外传递监管新趋势的开端。而这又会对肿瘤药物研发带来怎样的影响？‍‍ / 03 / 改变已经发生 如果志在出海，或是已经在出海路上的创新药企，想必对监管关于OS的态度转变，并不陌生。从FDA近年来的动作来看，其不仅意在对于已经通过加速审批上市的药物来一次大清扫，对于未来申请上市的药物的审批，也在变得严格。 诺华的CEO Vas Narasimhan也曾电话会议中表示，在利用PFS提交申请时对OS数据预期上，FDA已经做出了重大转变，可能会影响到所有癌症药物。 这种转变，意味着加速审批上市可能不像以前那样，能够强烈地预测完全批准。一批退市、撤回适应症的药物，已经说明了这一点。 对于资金相对紧张的biotech来说，这无疑是一个巨大的打击。过去，快速通道被视为一条“捷径”，能够在最大程度上减少资本支出。但现在，药企可能无法在药物通过全面审批程序时，依赖于有保证的持续利润，这无疑增加了资助验证性研究的难度。 相比之下，大药企拥有更大的财务灵活性，不会受到太大影响。 对于尚未上市的新药，FDA的态度转变可能意味着，以PFS作为替代终点上市的这条路，未必好走。在患者需求并没有那么迫切的领域，FDA或许希望看到药企提供更成熟的总体生存数据，再支持药物上市。这要求药企投入更多时间、资金，不确定性也会随之提升。 这可能会对癌症药物的开发流程产生显著的影响，因为它将迫使药企收集和分析更加全面的患者结局数据，这不仅包括总生存期，还包括生活质量相关指标。这要求药企投入更多时间、资金，并增加临床试验的复杂性，不确定性也会随之提升。 当然，目前来看，FDA应该尚未对所有药物都要求OS数据。 在外媒的采访中，FDA发言人表示，在有初步证据表明临床试验存在OS潜在损害的情况下，FDA通常需要看到成熟数据。而对于那些亟需新治疗手段的肿瘤适应症，FDA或许不会立即得到加强审查。 回到国内来说，在监管水平全面与国际接轨的背景下，未来临床终点选择的趋势，似乎并不难预测。 当然，接下来的走势与影响，还需要我们继续观察。和黄医药也表示，尽管结果令人感到失望，但依然对呋喹替尼在胃癌治疗中的使用保持乐观，公司也有意深入探索其可能性。 无论如何，改变已经发生。所有药企都要重视起来。