编者按
基于病程快慢，可将药物性肝损伤（DILI）分为急性DILI和慢性DILI，急性DILI占绝大多数。尽管大多数DILI具有自限性，但在停用可疑药物后，仍有少数患者会进展为慢性DILI。DILI慢性化有逐渐增多的趋势，已引起人们的高度重视。在近期举行的“第八届药物性肝损伤国际论坛暨第九届药物性肝损伤全国学术会议暨《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）》发布会”上，解放军总医院第五医学中心邹正升教授作《慢性DILI的识别、诊断和治疗》主题报告。《国际肝病》邀请邹教授围绕相关热点问题进行深入阐述。
《国际肝病》
临床上，慢性DILI容易被忽视，它在DILI的构成比如何？临床上有哪些危害？
邹正升教授：在我国，DILI的发病率比其他国家要高，目前大约为23.8/10万，其中，慢性DILI占比高达20%-30%。在临床上，慢性DILI有以下危害：
01
有不良预后。慢性DILI患者肝组织会从持续的肝细胞炎症逐渐发展到肝纤维化甚至肝硬化，5年内28%的慢性DILI发展可发展为肝硬化；同时，慢性DILI患者若肝组织炎症严重，而得不到积极有效的治疗，会进展到药物性肝衰竭，预后极差。
02
影响生活。慢性DILI病情反复发作，严重影响患者生活质量和工作；反复就诊造成患者较沉重的经济负担和心理压力。
03
治疗困难。目前国内外缺少特异且有效的治疗方法，治疗手段缺乏，只能采取对症、支持治疗等；晚期发生失代偿肝硬化或发展到肝衰竭需依赖肝移植治疗。
《国际肝病》
急性DILI发展为慢性DILI，常见的危险因素有哪些？
邹正升教授：在探讨急性DILI发展为慢性DILI的常见危险因素时，我们可以从以下四个方面进行考虑：
01
患者的人口学特征。女性、老年人群以及黑色人种往往被认为是药物性肝损伤的高危群体。这些特征可能与特定的生理状态、药物代谢差异或遗传背景相关。
02
基础疾病的存在。患者若已患有某些基础疾病，如恶性肿瘤、心脏病、高血压、非活跃性糖尿病以及血脂异常等，这些疾病状态可能增加其对药物的敏感性，从而更易发展为慢性DILI。
03
急性DILI的病情特点。急性DILI的病情严重程度是影响其慢性化的重要因素。特别是胆汁淤积性DILI患者和肝组织胆管缺失患者，更容易发展为慢性DILI。
04
生化指标的异常。急性DILI患者在发病时、患病后2个月及6个月时，若检测到高水平的碱性磷酸酶（ALP）和胆红素，这些生化指标的异常可能提示肝功能损伤的持续存在和进展，从而增加了慢性DILI的风险。
《国际肝病》
慢性DILI目前在诊断上有哪些困难？
邹正升教授：基于病程，DILI可分为急性和慢性。一次急性肝损伤事件后，肝损伤在较长时间的随访中持续存在时，病程多长可以界定为慢性DILI，对此国际上尚无统一标准。美国和中国的指南认为，急性肝损伤发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素（TBIL）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据，可界定为慢性DILI。而欧洲指南则认为急性肝损伤发生后的1年才是界定慢性DILI的最佳时间节点。我认为以6个月为时间界定更为合适，即急性DILI后的6个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。
此外，肝穿在慢性DILI的诊断方面非常重要，可用于明确诊断、鉴别诊断、判断病情、指导下一步治疗。
《国际肝病》
慢性DILI的临床治疗的策略是什么，目前主要包括哪些手段？
邹正升教授：目前对于慢性DILI尚无特效药物。在支持治疗的基础上，根据DILI的临床类型可试用相关药物，如激素、熊去氧胆酸（UDCA）、腺苷蛋氨酸（SAMe）等。糖皮质激素应用于慢性DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。胆汁淤积者可试用UDCA或SAMe。对于药物引起慢性胆汁淤积性肝损伤，可尝试激素治疗。对于重症患者，如急性或亚急性肝衰竭的患者，在必要时可考虑紧急肝移植作为挽救生命的手段。
《国际肝病》
贵团队在慢性药肝方面取得哪些突出或创新性成绩？
邹正升教授：我将从以下3方面介绍我们团队在慢性DILI方面取得的研究成果。
01
慢性DILI预后判断上
研究发现：肝组织显著炎症（HAI≥10）是生化未缓解（BNR）的独立危险因素，因此，有明显肝细胞炎症的患者发生BNR的风险更大，应采取更积极的治疗，以防止疾病的进一步恶化。胆管损伤（BDI）是另一个组织学高危因素，因此，慢性DILI合并BDI患者应仔细监测和评估肝病进展情况。我们基于性别、年龄、AST、TBLI、PT和PLT 建立的无创BNR-6模型，可用于早期预测慢性DILI的不良结局。该无创模型与肝脏组织学高度一致，可以个体化计算患者的BNR风险。该BNR-6模型具有较强的稳健性，可广泛应用于临床实践。总的来说，近60%的慢性DILI患者可以准确区分风险，对于低风险（约50%）患者可避免侵入性肝活检；而对于中度或重度 BNR风险（BNR-6 ≥28分，约占50%），需要积极早期干预治疗，以改善患者的预后。
02
创新性治疗：48 w SSR治疗
慢性复发型药物肝国内外尚无有效的治疗方法。针对该国际难题，我们在国际上首次通过随机对照临床试验（RCT），采用治疗前后2次肝组织活检为评价标准，历时8年，证实了慢性DILI有效且安全的糖皮质激素逐步减量法（48w SSR），使慢性药肝复发率从28.6%降至5.6%，肝组织炎症改善率从58.3%上升至93.8% ，纤维化改善率从0%上升至53.1%，且安全性良好，明显地提高了慢性DILI患者的临床治愈率，从而避免肝硬化或肝衰竭的发生。相关论文发表在消化领域权威杂志APT，遴选为当期封面文章，并配以编辑述评。
03
短程优化糖皮质激素治疗
为了增加慢性DILI患者治疗的依从性，同时减少激素治疗可能出现的副反应，我们再次设计了36周优化治疗与48周治疗进行非劣效性比较的RCT，历时7年完成。研究结果显示，36周糖皮质激素治疗与48周糖皮质激素治疗疗效一致：慢性药肝患者的复发率均低于7%，肝组织炎症改善率均在93%以上，肝纤维化改善率均在40%以上，且安全性良好。研究结果提示，可以采用36周糖皮质激素治疗方案代替48周糖皮质激素治疗方案，疗程可以缩短12周。研究结果于2024年5月22日在Liver International杂志（IF=6.7）正式发表。以上治疗方面创新性突破，为近50%慢性DILI患者寻找到有效及安全的治疗方案，可造福这些慢性DILI患者，并发出了中国最强音。
