作者简介：

樊连城 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科

2020年获国家自然科学基金资助；

2020年获上海市人才计划-扬帆计划资助；

以第一作者身份发表SCI论文十余篇，总影响因子>100，包括NCCN官方杂志：JNCCN论文1篇，美国泌尿外科协会官方杂志Journal of urology论文4篇，2017年获BJU international年度中国最佳论文；并多次受邀于欧洲泌尿外科年会、美国泌尿外科年会等国际会议进行会议发言及交流。

病例摘要：

转移性激素敏感性前列腺癌预后较差，且个体预后及其对于治疗方案的疗效差异极大，目前尚无最佳方案的定论。随着二代测序的进步，让基于基因检测从而指导肿瘤患者精准治疗成为了可能。本篇文章介绍了一例我院诊治的基于年轻的，初诊时肿瘤负荷极高的患者，基于基因检测结果制定了基于新型抗雄联合多西他赛化疗三联方案治疗，取得了极佳的临床疗效，且治疗期间耐受度尚可。

患者，男，54岁，因发现PSA升高8月余（155.0ng/ml）于我院就诊，直肠指检：前列腺III度增大，双侧叶质硬，表面不光滑。遂于2022-01-24于我院行前列腺穿刺，穿刺病理提示： 12针均阳性，1(90%)，2(90%)，3(90%)，4(100%)，5(90%)，6(90%)，7(90%)，8(90%)，9(90%)，10(80%)，11(60%)，12(50%)：前列腺腺癌，Gleason评分4+5=9分。查MRI提示：前列腺占位性病变，侵犯双侧精囊，盆腔多发骨转移可能。骨扫描提示全身多发骨转移。根据以上病史，考虑患者诊断为：转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC） (T3b N0 M1b)。

考虑到患者年纪较轻，且治疗意愿比较积极，经我院MDT讨论后，建议患者先行基因检测，指定精确治疗方案。基因检测结果如下：患者检出高频的CDK12有害突变（13.15%），这一突变往往预示患者对于单纯内分泌治疗耐药快，预后不佳。考虑患者年纪较轻，但肿瘤恶性度极高，且肿瘤负荷极大，同时伴有提示预后往往不佳的CDK12突变，因此我院MDT讨论后建议患者采用新型抗雄治疗治疗+多西他赛化疗+药物去势治疗。同时多西他赛化疗期间最常见的副作用为粒缺伴发热，因此治疗期间预防性使用长效升白针保护，并加强治疗期间血常规监测保护。

患者三联方案治疗后一月，PSA快速下降至1.5ng/mL，治疗后三月后逐渐下降<0.01 ng/mL，同时化疗期间未出现粒缺，化疗耐受佳。治疗后6月复查盆腔MRI提示：“前列腺癌内分泌治疗后”，前列腺内病灶较前（2022-1-13）缩小、信号混杂；左侧精囊腺斑点状弥散受限灶；前次所见“右侧髂血管旁肿大淋巴结及骶前增大淋巴结”本次未见。复查PSMA-PET-MRI:1.前列腺癌综合治疗后，前列腺PSMA摄取轻度增高，双侧髂血管旁及腹膜后散在淋巴结、PSMA摄取未见明显异常，全身骨骼多发成骨性改变伴部分PSMA摄取轻度增高，考虑肿瘤活性大部分抑制。前列腺钙化灶，左侧精囊腺出血。患者治疗后半年再次行外周血循环肿瘤DNA靶向基因检测，提示前次所见CDK12突变本次未见，提示相关高度耐药潜能细胞治疗后控制明显。目前患者化疗已暂停，采用维持药物去势治疗联合达罗他胺口服治疗。整个治疗过程中，患者耐受度极佳，无明显不良反应。

病例讨论：

雄激素剥夺治疗（ADT）是mCSPC最广泛使用的基础治疗方法。近年来，随着新的临床试验的开展、新的药物走向临床、PCa基因突变图谱的揭示以及基因检测在临床的普及，mCSPC的诊疗路径发生了一些积极的变化。随着ARASENS、CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE等研究结果的公布，mCSPC患者在ADT基础之上联合达罗他胺、阿比特龙，恩杂鲁胺或多西他赛可以显著的降低患者的死亡风险，延长总生存[4-6]。尽管随着治疗方案的不断开发，对于mCSPC的治疗目前仍不存在一个最佳标准治疗方案。此外，mCSPC存在显著的肿瘤异质性，PCa在基因组序列、表观遗传学等分子水平上也存在巨大差异，这种差异直接导致了相同病理类型的PCa患者对治疗药物的反应也不尽相同。如何精准选择药物，让患者的生存时间最大化，是临床医生面临的又一个挑战。

随着二代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术的快速发展，PCa已经进入精准/个体化诊疗时代。以分子分型判断PCa患者预后与指导治疗成为热点和趋势。研究显示，大约90%的mCRPC患者携带临床可干预的基因突变，涉及的通路包括AR通路、DNA损伤修复通路、细胞周期信号通路、PI3K信号通路及Wnt信号通路等[8]。在DNA损伤修复通路中，CDK12突变的患者，其无生化复发生存期更短，更快发生转移进展，预后较差，且更能从免疫检查点抑制剂治疗获益[15-18]。目前我国对PCa基因流行病学的理解主要来自西方人群的数据，中国人mPCa的基因突变情况、以及在真实世界中与常规药物治疗疗效的相关性研究还较少。我们中心牵头发起的一项纳入316例中国PCa患者的研究显示，中国mPCa患者中胚系DNA修复基因突变率为12%，除BRCA1/2、ATM外，还检出2例GEN1（0.63%）、1例CHEK2（0.32%）及1例FANCA（0.32%）基因胚系致病变异，提示中国转移性PCa患者胚系基因突变谱与国外人群存在差异[24,25]。我们中心也对mPCa的基因突变情况及与药物疗效的相关性进行了回顾性分析，结果发现中国mPCa患者存在高频率突变的基因，包括AR（34.6%）、FOXA1（21.1%）、TP53（19.5%）、CDK12（15.4%）、BRCA2（13%）等，其中CDK12基因的突变频率明显高于西方人群的5%-7%[27]。在药物疗效方面，我们发现中国人群携带CDK12基因体系突变的患者接受阿比特龙治疗的效果较差，携带TP53或RB1基因突变的患者，接受阿比特龙或多西他赛疗效均不佳，携带DNA损伤修复通路相关基因突变，特别是携带BRCA2基因突变的患者对奥拉帕利或铂类化疗的响应更佳，无疾病进展的生存期更长[27,30]。由于每个治疗亚组的样本量较小，特定基因的药物疗效预测价值及ctDNA检测的临床益处还需要更大样本量的前瞻性临床研究的进一步验证。该例患者年纪较轻，但肿瘤恶性度极高，且肿瘤负荷极大，同时伴有提示预后往往不佳的CDK12突变，因此该患者未建议采用新型内分泌治疗联合去势治疗，采用了基于达罗他胺以及多西他赛化疗的三联方案，兼顾了内分泌治疗依赖或抵抗的癌细胞亚群，患者治疗期间取得了极好的治疗效果，且不良反应小。同时患者治疗后半年再次行外周血循环肿瘤DNA靶向基因检测，提示前次所见CDK12突变本次未见，提示相关高度耐药潜能细胞治疗后控制明显。

多西他赛是转移性前列腺癌一线治疗的重要药物，其治疗效果显著，方案及不良反应的把控及预防也是极其重要的。CHAARTED和STAMPEDE研究均证实，在雄激素剥夺治疗(ADT)基础上联合多西他赛化疗可显著延长转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)患者的总生存期[4,5]。然而，多西他赛最常见的不良反应是骨髓抑制，特别是中性粒细胞减少症(CIN)。为了保证化疗的剂量强度和治疗效果，预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可有效降低CIN的发生风险和严重程度[31]。在G-CSF制剂中，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)相比短效G-CSF具有更优越的药代动力学特性和临床效果。研究表明，长效G-CSF可显著降低中重度CIN和发热性中性粒细胞减少症(FN)的发生率，为化疗提供更好的保护[32]。在多西他赛化疗中，PEG-rhG-CSF每3周仅需一次注射，可持续发挥作用2周，大大提高了患者的依从性和生活质量[33]。本例患者采用多西他赛联合新型抗雄治疗，预防性使用PEG-rhG-CSF，不仅取得了很好的治疗效果，而且耐受性良好。这种治疗策略充分体现了个体化治疗的理念，既最大化了多西他赛的抗肿瘤效果，又通过长效升白针的应用有效预防和管理了骨髓抑制这一主要不良反应，使患者能够按时完成既定的化疗方案，从而获得最佳的治疗获益。这种综合治疗方案的成功实施，为转移性前列腺癌患者的管理提供了宝贵的临床经验，值得在今后的实践中进一步推广和优化。

参考文献（文献重新编号）

[1].The Global Cancer Observatory - All Rights Reserved, December, 2020

[2].陈万青，等，2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析. 中国肿瘤，2015,24(1):1-10.

[3].叶定伟，等，中国前列腺癌的流行病学概述和启示. 中华外科杂志，2015,53(4):249-252.

[4].Kyriakopoulos CE, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. Journal of Clinical Oncology, 2018,36(11), 1080–1087.

[5].Parker CC. et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018 12 01;392(10162).

[6].Fizazi K. et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019 05;20(5).

[7].De Bono NO J, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2020, 382(22): 2091-2102.

[8].Sheng-Yu Ku, MartinE.et al. Towards precision oncology in advanced prostate cancer. Nature reviews. Urology.201911;1611(11).

[9].Adams EJ, et al. FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes. Nature 2019;571(7765).

[10].ABIDA W, et al. Genomic correlates of clinical outcome in advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, 116(23): 11428-11436.

[11].CHEN WS, et al. Genomic Drivers of Poor Prognosis and Enzalutamide Resistance in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol, 2019,76(5): 562-571.

[12].Na R, Zheng SL, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. Eur Urol 2017 05;71(5).

[13].Annala M, Vandekerkhove G, et al. Circulating Tumor DNA Genomics Correlate with Resistance to Abiraterone and Enzalutamide in Prostate Cancer. Cancer Discov 2018 04;8(4).

[14].Cheng HH, Pritchard CC, et al. Biallelic Inactivation of BRCA2 in Platinum-sensitive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol 2016 06;69(6).

[15].Reimers MA, Yip SM, et al. Clinical Outcomes in Cyclin-dependent Kinase 12 Mutant Advanced Prostate Cancer: Clinical Outcomes in Cyclin-dependent Kinase 12 Mutant Advanced Prostate Cancer. Eur Urol 2020 03;77(3).

[16].Wu YM, Cieślik M, et al. Inactivation of CDK12 Delineates a Distinct Immunogenic Class of Advanced Prostate Cancer. Cell 2018 06 14;173(7).

[17].Antonarakis ES, et al. Cyclin-Dependent Kinase 12, Immunity, and Prostate Cancer. N Engl J Med 2018 09 13;379(11).

[18].Nguyen B, Mota JM, et al. Pan-cancer Analysis of CDK12 Alterations Identifies a Subset of Prostate Cancers with Distinct Genomic and Clinical Characteristics. Eur Urol 2020 11;78(5).

[19].MATEOJ,et al. DNA-repair defects and Olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2015, 373(18): 1697-1708.

[20].ABIDAW,et al. Preliminary results from TRITON2: a phase 2 study of rucaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) associated with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8): Ⅷ271-Ⅷ302.

[21]. MATEO J, et. al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with dna repair gene aberrations(TOPARP-B):a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(1):162-174.

[22].ROBINSON D, et al. IntegrativeClinical genomics of advanced prostate cancer. Cell, 2015,161(5): 1215-1228.

[23].LE D T, DURHAM J N, et al. Mismatch repairdeficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science, 2017, 357(6349):409-413.

[24].WEI Y, WU J, et al. Germline DNA repair gene mutationlandscape in Chinese prostate cancer patient. Eur Urol, 2019, 76(3): 280-283.

[25].WEI Y, WU J L, et al. Prognostic value of germline DNA repair gene mutations in de novo metastatic and castration-sensitive prostate cancer. Oncologist, 2020,25(7):e1042-e1050.

[26].LI J, XU C, et al. A genomic and epigenomic atlas of prostate cancer in Asian populations. Nature, 2020, 580(7801):93-99.

[27].Dong B. et al. Use of Circulating Tumor DNA for the Clinical Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter, Real-World Study. J Natl Compr Canc Netw. 2021 May 14:1-10.

[28].Gong Y, Fan L. et al. Targeted Next-Generation Sequencing Reveals Heterogenous Genomic Features in Viscerally Metastatic Prostate Cancer. J Urol 2021 Aug;206(2).

[29].Fan L, Fei X. et al. Comparative Analysis of Genomic Alterations across Castration Sensitive and Castration Resistant Prostate Cancer via Circulating Tumor DNA Sequencing. J Urol 2021 02;205(2).

[30]. Fan L, Fei X. et al. Distinct Response to Platinum-Based Chemotherapy among Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring Alterations in Genes Involved in Homologous Recombination. J Urol 2021 Apr 27.

[31].Crawford J, et al. Pegfilgrastim administered once per cycle reduces incidence of chemotherapy-induced neutropenia. J Clin Oncol. 2005;23(15):3215-3220.

[32].Vogel CL, et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2005;23(6):1178-1184.

[33].Yang BB, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim in patients with non-small cell lung cancer. Clin Pharmacol Ther. 2003;73(6):558-569.