AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：EPHA2 反馈激活限制了KRAS依赖性Ca细胞对 PDEδ抑制的反应。

KRAS是最重要的原癌基因之一。它的突变几乎发生在所有的肿瘤类型中，KRAS突变的癌症仍然缺乏有效的治疗方法。质膜结合和随后激活KRAS致癌信号需要异戊二烯结合蛋白磷酸二酯酶-δ (PDEδ)。最近，靶向 PDEδ 为 KRAS 突变肿瘤提供了新的希望。然而，PDEδ抑制的治疗潜力仍然模糊不清。在这项研究中，我们探讨了 PDEδ 抑制如何在KRAS突变癌细胞中产生反应，并确定了对 PDEδ 抑制有反应的KRAS突变亚群。我们首先对一小部分人类癌症系的 KRAS 生长依赖性进行了 siRNA 筛选，并确定了高度依赖KRAS信号传导的 KRAS 突变癌细胞子集。在这些细胞中，尽管 KRAS 质膜结合有效受损，但只有一小部分 KRAS 依赖性细胞对 PDEδ 耗竭有反应。我们发现持续的RAF/MEK/ERK信号似乎是对 PDEδ 消耗缺乏反应的原因。激酶阵列进一步确定 EPH 受体 A2 (EPHA2) 的反馈激活解释了这些细胞中RAF/MEK/ERK信号传导的补偿性激活。同时抑制 EPHA2 和 PDEδ 导致 KRAS 突变癌细胞的生长抑制。总之，这项研究更好地了解了 PDEδ 靶向治疗策略，并表明联合抑制EPHA2和 PDEδ 作为KRAS突变癌症的潜在疗法。

ALW-II-41-27（Abmole，M8974，纯度 99.87%）被用于测试细胞是否可以对 PDEδ 抑制重新敏感。

Fig. 4 Feedback activation of EPHA2 results in compensatory MAPK activation in PDEδ-depleted cells.

据观察，EPHA2 抑制剂 ALW-II-41-27 可以减少一组 PDEδ 无反应细胞系中的 MAPK/ERK 通路信号，包括 H358、Panc 02.03、Panc 10.05 和 AsPC-1 细胞，其中 PDE6D 单独的 siRNA 未能减少 KRAS 诱导的 MAPK/ERK 信号传导。 相反，在 PDEδ 敲低时，用 IGF1R 抑制剂 BMS-754807 处理几乎不影响 c-RAF 和 ERK 的磷酸。

这些结果表明 EPHA2 的反馈激活在 PDEδ 破坏后激活了 MAPK/ERK 通路。进一步应用 EPHA2 抑制剂 ALW-II-41-27 或 EPHA2 siRNA 来测试细胞是否可以对 PDEδ 抑制重新敏感。 事实上，我们发现虽然单独的 PDEδ 消耗几乎不影响细胞活力，但与 ALW-II-41-27和 EPHA2 siRNA联合处理在很大程度上抑制了 Panc 10.05 细胞的生长。 通过组合 MEK 抑制剂和 PDE6D siRNA 获得了类似的结果。

鸣谢：Yue-Hong Chen, et al. Acta Pharmacol Sin. 2020 Feb;41(2):270-277.