近日，中国人民解放军总医院第五医学中心的研究团队发表在《Frontiers in Immunology》（2024年影响因子/JCR分区：5.7/Q1）的文章中报道了该团队用脐带来源间充质干细胞（UC-MSCs）治疗类固醇难治性III-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的临床试验（NCT01754454）。这研究表明，UC-MSCs对儿童和成人的类固醇难治性aGVHD都是安全有效的。为UC-MSCs治疗类固醇难治性III-IV级aGVHD提供了更有利的证据，更为疾病困扰的人提供了新的治疗选择和希望。
疾病介绍
GVHD是发生在异体造血干细胞移植（包括骨髓移植、外周血干细胞移植等）后的一种严重的有生命危险的并发症。发病原因是移植的供体免疫细胞识别宿主（受体）组织为异体，从而对宿主的器官和组织发起攻击。通俗讲，外来的移植物再体内“造反”。与器官移植后的免疫排斥不同，后者是宿主免疫系统对外来移植物的攻击。GVHD分为两个类型，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和急性移植物抗宿主病（aGVHD）。慢性GVHD可能会在急性疾病后（进行性）出现，并在急性疾病（无症状或间断性）消退一段时间后开始出现，或者再次出现。临床表现多变，通常与自身免疫性疾病类似。急性GVHD 通常在移植后100 天内发病，或者在移植100天之后出现持续性、复发性或者迟发性症状。
急性移植物抗宿主病（aGVHD）其主要累及皮肤、胃肠道及肝脏，少数情况下也可累及其他脏器。皮肤是最常受累的器官，主要表现为皮肤充血及斑丘疹，可伴痒、痛，重者伴表皮坏死及皮肤剥脱。胃肠道受累主要表现为顽固性腹泻，伴厌食、恶心、呕吐等症状。严重者出现肠绞痛、便血和肠梗阻。肝脏病变常最后出现，表现为黄疸、血清胆红素和碱性磷酸酶升高。临床上将受累器官的病变程度从轻到重分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度（或级）。通常仅有皮肤受累者不会威胁生命，如内脏累及，出现重度黄疸、顽固性腹泻和血便、肠绞痛，以及严重的全身症状者则预后不良。
慢性移植物抗宿主病几乎累及全身。会出现皮肤症状，如：皮疹和瘙痒、鳞状皮肤、皮肤脱落、皮肤暗色、皮肤纹理硬化、疤痕导致手指等附近关节的运动受限；指甲损伤或脱落，毛发脱落、关节僵硬、口腔和食道干燥和溃疡、眼睛干燥和眼睛发红、女性阴道和其他表面干燥、男性阴茎缩短或发生变化、咳嗽、气促、哮鸣、肺部干燥和瘢痕形成、肝脏受损或肝脏衰竭、黄疸等等。慢性移植物抗宿主病是白血病行造血干细胞移植后长期生存者死亡的重要原因，占1/4左右，也是影响患者生存质量的主要因素。
疾病治疗
该研究强调：虽然可以对GVHD进行预防，但大约50%的患者发展为aGVHD，11%发展为III至IV级aGVHD。对于III至IV级患者的预后是非常悲观的，2年生存率为20%，5年生存率为8%。尽管系统性类固醇是急性移植物抗宿主病（aGVHD）的标准一线治疗，但仍有约40%至50%的患者对类固醇治疗无反应，发展为类固醇难治性aGVHD，这种情况与不良的总体生存率（OS）相关。
鲁索利替尼（ruxolitinib）是欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于类固醇难治性aGVHD治疗的药物。然而，在III期随机临床试验中，接受鲁索利替尼治疗的患者中有38%在第28天没有达到CR（完全缓解）或PR（部分缓解），60%的患者在第56天需要仍第三线免疫抑制治疗或已经死亡。还有一个重要的临床问题是，如果患者无法负担鲁索利替尼、对鲁索利替尼无反应、有鲁索利替尼毒性（包括细胞减少症、感染）或禁忌症时，将会束手无策。
2004年，LeBlanc等人首次使用骨髓来源的MSCs治疗一名患有IV级下消化道和肝脏aGVHD的儿童。随后在2008年进行了一项II期多中心临床试验，评估了MSCs治疗类固醇难治性严重aGVHD的疗效。在55名患者中，有39人对MSCs治疗反应良好，没有副作用。从那时起，MSCs已成为治疗类固醇难治性aGVHD患者的有希望的治疗选择。2015年，日本药品和医疗器械局率先批准JR-031（TEMCELL®）用于治疗儿童和成人的aGVHD。该研究人员解释了使用脐带来源的间充质干细胞的原因，骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）来源受捐献者限制，抽骨髓存在风险性，获得的细胞数量和功能可能会受到供体年龄的影响，且免疫原性相对高。对比UC-MSC，获得安全无风险，属于“废物再利用”，因此伦理接受度更高。更重要的是，UC-MSCs具有更低的免疫原性和更高的增殖能力的特点。
MSC给药剂量：MSCs来源于不是HLA配型捐献者的脐带。患者接受冷冻保存和新鲜解冻的MSCs静脉输注，剂量为1×10^6/kg，每周一次或两次，取决于他们的症状严重程度。细胞输注与皮质类固醇和环孢素联合使用，直到aGVHD显示出反应。
评估方法：研究的主要终点是评估UC-MSCs治疗的疗效，基于完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和总响应率（OR）进行评估。CR定义为aGVHD所有症状的完全解决。PR定义为至少一个GVHD等级的临床改善。OR包括CR和PR。在第一次MSC输注后第28天、第56天和第100天，或在28天前死亡的情况下，评估对UC-MSCs治疗的反应。
试验结果：
研究人员对86名患有III-IV级类固醇难治性aGVHD的患者进行了UC-MSCs治疗的临床研究。这些患者包括17名儿童和69名成人，他们均接受了UC-MSCs的静脉输注治疗。结果显示，在治疗后的第28天，超过一半的患者（45/86，占52.3%）达到了OR，其中包括24名患者（27.9%）达到了完全缓解（CR），以及21名患者（24.4%）达到了部分缓解（PR）。简单来说，治疗后约有一半的患者病情有所好转，其中约有28%的患者病情完全好转，约有24%的患者病情部分好转，如下图1）。
43例患者对治疗无反应，其中21例（24.4%） 显示SD，14例（16.3%）显示PD，6例（7.0%）死亡。与仅患有急性下消化道GVHD的患者相比，同时发生急性下消化道和肝脏GVHD的患者在第28天的OR显著恶化（22.2% vs. 58.8%；p=0.049），如下图2
在这项研究中，没有患者经历了严重的不良事件，这证明了UC-MSCs治疗的安全性。此外，经过中位108个月的长期随访，生存率约为11.6%，这进一步证实了UC-MSCs治疗的有效性。
小结和讨论
1. UC-MSCs与BM-MSCs的对比：UC-MSCs与骨髓来源的间充质干细胞（BM-MSCs）相比，具有相似的治疗效果。UC-MSCs的获取是非侵入性的，且来源丰富，这使得它们在伦理和实际操作上具有优势。此外，UC-MSCs显示出较低的免疫原性和较高的增殖能力，这可能有助于提高治疗效果。2.治疗时机与疗效的关系：从aGVHD发作到第一次UC-MSCs输注的中位时间为7天，这表明治疗的及时性对于提高疗效至关重要。早期干预可能有助于控制病情进展，减少对患者生命的威胁。3.不同器官受累对疗效的影响：同时患有急性下消化道和肝脏GVHD的患者，其治疗响应率低于仅有急性下消化道GVHD的患者。这可能表明肝脏受累是影响治疗响应的一个重要因素，未来的治疗策略可能需要针对不同器官受累的情况制定个性化方案。4.长期随访结果的意义：研究提供了长达108个月的随访数据，显示11.6%的患者存活。这一长期随访结果对于评估UC-MSCs治疗的持久性和潜在的长期并发症具有重要意义。5.UC-MSCs的安全性：研究中未观察到严重不良事件，这强调了UC-MSCs治疗的安全性。然而，对于长期应用的安全性和可能的迟发性副作用，仍需进一步的跟踪研究。6. UC-MSCs的免疫调节作用：UC-MSCs被认为具有免疫调节作用，能够抑制T细胞的活化和增殖，减少炎症反应。这一特性可能有助于改善aGVHD患者的免疫失衡状态。7.未来研究方向：未来的研究可以探索UC-MSCs与其他治疗方法（如免疫抑制剂、生物制剂）的联合应用，以提高治疗效果。此外，深入研究UC-MSCs的作用机制，如它们如何影响宿主免疫系统，也是未来研究的重要方向。8.临床应用的挑战：尽管UC-MSCs显示出治疗潜力，但在临床应用中仍面临一些挑战，包括如何标准化生产流程、确保产品的一致性和可追溯性，以及如何制定合理的剂量和治疗方案。9.经济和可及性考量：UC-MSCs作为一种新型治疗手段，其生产成本和治疗费用可能会影响其在不同地区的可及性。未来的研究和政策制定需要考虑如何降低成本，使更多的患者能够受益于这种治疗。
参考文献
Niu JW, Li Y, Xu C, Sheng H, Tian C, Ning H, Hu J, Chen J, Li B, Wang J, Lou X, Liu N, Su Y, Sun Y, Qiao Z, Wang L, Zhang Y, Lan S, Xie J, Ren J, Peng B, Wang S, Shi Y, Zhao L, Zhang Y, Chen H, Zhang B, Hu L. Human umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for the treatment of steroid refractory grades III-IV acute graft-versus-host disease with long-term follow-up. Front Immunol. 2024 Aug 15;15:1436653. doi: 10.3389/fimmu.2024.1436653. PMID: 39211037; PMCID: PMC11357908.
示意图片来源：https://www.sciencebee.com.bd/
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