同样是肺癌，非小细胞肺癌患者与小细胞肺癌患者面对的处境却截然不同。在非小细胞肺癌一个个靶向神药横空出世的时候，小细胞肺癌还在有限的治疗选择以及疗效中挣扎。
免疫检查点抑制剂的出现虽然把一线治疗的中位OS提高至12~15个月左右，但在治疗耐药后，患者可选择的治疗方案仍然有限，这样的进展仍然远未达到理想的治疗效果。
幸运的是，今年，小细胞肺癌迎来了它的“神药”——Tarlatamab，重燃了广泛期小细胞肺癌患者的希望。
小手拉小手，敌我一线牵首先来介绍一下Tarlatamab，它是一种新型的免疫治疗药物，被称为双特异性T细胞接合剂（BiTE）抗体，靶向DLL3和CD3。
DLL3是一种在小细胞肺癌中高表达（约85%-94%）的蛋白质，而在正常细胞中几乎不表达，因此是一种非常出色的小细胞肺癌特异性靶点，而CD3则在免疫T细胞上表达。因此，你可以把Tarlatamab的作用机制想象成，它一只手抓住小细胞肺癌细胞，另一只手牵着T细胞，通过这种精准的“牵线搭桥”把两个敌对的势力硬凑在一起，然后T细胞便开始对肿瘤细胞进行致命打击。
在这种作用机制下，所有的小细胞肺癌患者都有可能从Tarlatamab治疗中获益，因此无需检测，即可使用此药物。
不敢想的临床获益：有效率达70%，生存期超20个月实际上，在今年5月，美国已经加速批准了Tarlatamab用于铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌成人患者。当时获批的依据是II期DeLLphi-301研究结果。
数据显示，中位随访10.6个月时，对于既往接受过全身治疗的广泛期小细胞肺癌患者，接受每2周一次Tarlatamab 10mg治疗后客观缓解率（ORR）达40%，疾病控制率（DCR）高达70%。这些患者整体的中位无进展生存期达4.9个月。这对于小细胞肺癌而言，是一个巨大的突破。
而在近期，JCO发布了I期DeLLphi-300研究的延长随访结果给予了我们更大的信心。
在该研究中，既往接受过全身治疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受Tarlatamab（分为多个剂量不同的梯队）治疗后，总体的ORR为25.0%；中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月，中位总生存期（mOS）为17.5个月。
更令人惊喜的是，接受已获批剂量，即每2周一次Tarlatamab 10mg的患者ORR为35.3%，中位缓解持续时间（DOR）为14.9个月，而中位总生存期长达20.3个月。
这是前所未有的持久的临床缓解及超长的生存获益，要知道目前的二线治疗，中位DOR仅为3.3-5.3个月，生存期也十分有限，为5.8-9.3个月。而Tarlatamab作为二线治疗，20个月的中位生存期甚至比一线治疗还长。
卡脖子的难题，就这么突破了实际上，Tarlatamab的出现，解决的临床难题可能比你想象中的更多。
在II期DeLLphi-301研究中，大部分患者在入组临床研究前，都使用过PD-(L)1抑制剂。因此，Tarlatamab不仅仅是为那些在化疗后病情进展的患者提供希望，更是为那些在前期使用了更强劲的PD-(L)1抑制剂联合治疗后依然未能控制病情，且二线治疗几乎无药可用的患者带来了有效的治疗选择。
并且在DeLLphi-300研究中，我们看到了Tarlatamab对于脑转移患者的疗效。
要知道，小细胞肺癌约40%-70%的患者在疾病过程中会出现脑转移，并且脑转移患者的预后非常差，通常使用放疗来进行治疗。
在该研究中，Tarlatamab缩瘤效果非常好，87.5%的脑转移患者颅内疾病控制良好，有62.5%初始脑转移瘤≥10mm的患者，接受治疗后脑转移瘤缩小超过30%。并且可以看到部分患者的脑转移瘤缩到最小的时间与最后一次放疗间隔很长，这表明这种脑转移瘤的缩小可能不是放疗的结果，而是药物发挥了主要作用。
最后想要聊聊，Tarlatamab的安全性问题。
总体而言，在当前获批的药物剂量下（10mg/2周），患者接受Tarlatamab安全性可耐受，DeLLphi-301研究中≥3级治疗相关不良反应为26%。
不过需要注意的是，Tarlatamab也会像CAR-T治疗出现细胞因子释放综合症（CRS），这是一种因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的严重的全身性炎症反应，常见症状包括发热、乏力、低血压、呼吸困难和器官功能障碍。CRS主要限于第1次和第2次给药，主要为1~2级，发生3级以上CRS的概率很低（1/133）。
同样还需要注意的是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但未观察到3级事件的发生。不过，为了进一步保证治疗的安全性，在用药前期，美国会让患者进行住院观察。
目前，对比标准二线治疗以及Tarlatamab的III期DeLLphi-304正在进行中，期待研究数据的释出。此外，在中国，探索Tarlatamab三线治疗小细胞肺癌的研究目前也在招募中，希望该药物能够为更多患者带来治疗新希望。
参考文献：
[1]. Dowlati A,et al. J Clin Oncol. 2024 Aug 29:JCO2400553.
[2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer
[3]. Ahn MJ, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2063-2075.
