大脑中的麦角硫因

高桥石本（ID）、加藤幸雄、日本金泽大学药学部通讯作者Y. Kato，金泽大学药学部，日本金泽市角间町 9201192麦角硫因（ERGO）是一种天然存在的食物来源抗氧化剂。尽管它具有极强的亲水性，但在口服摄入后很容易从胃肠道吸收并分布到包括大脑在内的各种器官。这主要是因为它进入脑细胞是由麦角硫因特异性转运体 OCTN1 / 溶质载体（SLC）22A4 介导的。Octn1 基因敲除（octn1 - /-）小鼠的大脑中没有 ERGO，这是由于神经元、神经干细胞（NSCs）和小胶质细胞中缺乏 OCTN1。OCTN1 的存在以及 ERGO 被摄取到大脑实质细胞中可能表明 ERGO 及其转运体在大脑功能中起着关键作用。口服 ERGO 在小鼠中具有抗抑郁活性。此外，重复口服 ERGO 和含 ERGO 的食物提取物片剂分别增强了小鼠和人类的记忆功能。ERGO 还能保护啮齿动物免受应激诱导的睡眠障碍和淀粉样 β（Ab）诱导的神经元损伤。体外观察表明，ERGO 通过其抗氧化活性以及促进神经发生和神经元成熟来有益于大脑功能。本综述讨论了 ERGO 可能参与大脑功能及其潜在的治疗特性。关键词：抗氧化剂；认知功能；抑郁；麦角硫因；小胶质细胞；神经干细胞；神经退行性疾病；神经发生；神经元；转运体从胃肠道口服摄入后，食物来源的抗氧化剂麦角硫因（ERGO）能有效地被吸收，并分布到包括大脑在内的各种器官 [1 - 4]。尽管 ERGO 具有亲水性，但它能穿过这些器官细胞的质膜，这很有趣。这主要是由于其转运体肉碱 / 有机阳离子转运体（OCTN1）/ 溶质载体（SLC）22A4 广泛表达 [1 - 3,5 - 8]。OCTN1 至少在啮齿动物中对 ERGO 体内稳态起着至关重要的作用，并且在体外也接受许多其他化合物作为底物，但对这些化合物的转运活性远低于对 ERGO 的转运活性 [3 - 5,9]，这表明 OCTN1 实际上可能是一种 ERGO 特异性转运体。野生型小鼠的大脑中存在 ERGO，可能是由于日常摄入含 ERGO 的饲料，但 octn1 基因敲除（octn1 - /-）小鼠的大脑中却不存在 ERGO [3]。这是因为 OCTN1 在小鼠大脑的神经元、神经干细胞（NSCs）和小胶质细胞中表达 [2,10,11]。在哺乳动物中，ERGO 被认为不是在体内合成的，而是从日常饮食中摄入的。因此，大脑实质细胞中存在外源性 ERGO 的特异性转运体可能意味着 ERGO 在大脑功能中发挥生理作用。有趣的是，老年受试者和轻度认知障碍（MCI）患者以及包括帕金森病（PD）和虚弱在内的几种疾病患者的血液中 ERGO 水平降低 [12 - 15]。低血浆 ERGO 水平也与痴呆症中的神经退行性变和脑血管疾病有关 [16]。此外，口服 ERGO 可增强人类的记忆功能 [17] 和小鼠的记忆功能 [18]，并在小鼠中表现出抗抑郁活性 [19]。口服 ERGO 可保护啮齿动物免受应激诱导的睡眠障碍 [20] 和 Ab 在啮齿动物中诱导的神经元损伤 [21]。许多体外研究表明，ERGO 对大脑功能的影响可能是其抗氧化活性的结果，而促进神经发生和神经元成熟也是 ERGO 在大脑中的有益作用 [2,10,18,21 - 24]。口服 ERGO 后的这些有益作用表明，ERGO 是一种外源性的神经滋养性食物来源化合物。本综述将讨论 ERGO 可能参与大脑功能及其作为健康食品和治疗试剂的潜在应用。胃肠道吸收后 ERGO 向脑细胞的分布OCTN1/SLC22A4 在人类和啮齿动物的小肠、肾脏和大脑中表达 [1 - 3,5 - 8]。口服 [3H] ERGO 后的药代动力学分析表明，在野生型小鼠中，[3H] ERGO 在小肠中的分布最高，其次是肝脏，并且在肾脏中广泛重吸收（口服 [3H] ERGO 后 2 周内的累积尿排泄量 < 剂量的 10%），而在 octn1 - /- 小鼠中，这种分布和重吸收显著降低 [3]，这表明 OCTN1 在维持体内 ERGO 稳态中起着至关重要的作用。从胃肠道吸收后，ERGO 在肝脏中高度分布，其分布至少在啮齿动物中受到肝血流速率的限制 [1]。这意味着大多数口服吸收的 ERGO 被肝脏摄取，这表明该器官在 ERGO 稳态中起着生理作用。口服后，octn1 - /- 小鼠的血浆 [3H] ERGO 浓度瞬时高于野生型小鼠，这可能是由于野生型小鼠肝脏对 [3H] ERGO 的有效摄取，但 octn1 - /- 小鼠的肝脏几乎不摄取 [1,3]。对野生型小鼠几个组织中 ERGO 假定代谢物的定量表明，肝脏和全血中主要代谢物组氨酸与 ERGO 的比例约为 1/100，其他代谢物如 ERGO - SO3H 和 S - 甲基 ERGO 的比例低于组氨酸 [4]。因此，ERGO 在体内的代谢可能相当缓慢。在肝脏的首次摄取后，ERGO 通过表达 OCTN1 的血脑屏障（BBB）分布到包括大脑在内的各个器官 [1,3]。有几项使用液相色谱 - 质谱法对分离的人脑微血管内皮细胞（BMECs）（BBB 的重要组成部分）和人脑微血管内皮细胞系（hCMEC/D3）进行的定量蛋白质组学分析表明，OCTN1 的蛋白质表达低于定量下限 [25 - 27]。另一方面，先前使用逆转录聚合酶链反应和蛋白质印迹法分别评估了培养的人 BMECs 中 OCTN1 的 mRNA 表达和基因产物 [24]。通过小干扰 RNA 转染敲低 OCTN1 会抑制 ERGO 的摄取 [24]，这表明至少在培养的人 BMECs 中 OCTN1 具有功能表达。蛋白质印迹分析还揭示了 OCTN1 在从 BALB/C 小鼠分离的脑内皮细胞中的表达 [28]。值得注意的是，即使在 octn1 - /- 小鼠中，口服后血浆中也观察到 [3H] ERGO [3]，这表明除了 OCTN1 之外，还有其他转运体参与胃肠道吸收。因此，ERGO 可能通过 OCTN1 和 / 或其他转运体穿过 BBB。最近，SLC22A15 和 SLC22A5 被报道在体外接受 ERGO 作为底物 [9]。它们在器官中广泛表达，但它们在 ERGO 处置中的确切作用尚未阐明。在大脑中，食物来源的 ERGO 浓度和静脉注射 [3H] ERGO 的分布与 OCTN1 mRNA 的表达相关 [2]。OCTN1 在神经元中被免疫染色，并且在原代培养的小鼠神经元中观察到 [3H] ERGO 的摄取 [2]，而在大鼠星形胶质细胞中未检测到 OCTN1 mRNA，星形胶质细胞是大脑中的主要细胞群体 [29]。因此，OCTN1 可能参与神经元对 ERGO 的摄取。小脑是大脑区域中 OCTN1 mRNA 和 ERGO 浓度最高的，这可能是由于小脑中神经元的数量比星形胶质细胞多。中脑、延髓、脑桥和下丘脑的 OCTN1 mRNA 和 ERGO 浓度相对高于其他大脑区域，而 OCTN1 也在包括海马在内的其他区域表达 [2]。大脑中存在食物来源的 ERGO 摄取转运体可能意味着 ERGO 在大脑功能中起着关键作用。关于人类大脑中 ERGO 实际存在的信息有限，但在婴儿的死后大脑中检测到了 ERGO [30]。ERGO 在脑细胞中的作用神经元神经元在大脑功能中起着核心作用，暴露于 ERGO 可促进神经元成熟并保护神经元免受神经毒性 [2,18,21,22,31,32]（表 1）。关于神经元成熟，口服 ERGO 显著增加了海马齿状回中形成稳定突触接触的蘑菇型棘突的数量 [18]。在体外研究中，原代培养的海马神经元暴露于 ERGO（50 - 500μM）以剂量依赖的方式提高了突触形成标记物 Synapsin I 的 mRNA 和蛋白水平 [18]。这些发现表明 ERGO 促进海马中的神经元成熟。ERGO 还具有对抗神经毒性的保护能力。用 ERGO（500 和 1000μM）预处理可减弱 TUNEL 染色评估的 Aβ25 - 35 诱导的 PC12 细胞凋亡死亡的增加 [22]。此外，ERGO 对抗癌药物诱导的神经毒性也具有保护作用 [31,32]；口服 ERGO（2 和 8mg・kg - 1・天 - 1，持续 42 和 56 天）可恢复顺铂诱导的学习和记忆缺陷，通过主动和被动回避测试评估，并且 ERGO（15mg・kg - 1，静脉注射，每次奥沙利铂给药两次）的共同给药可减少奥沙利铂在背根神经节神经元中的积累，并改善大鼠的机械性异常性疼痛 [32]。神经干细胞神经干细胞由于其自我更新能力和分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的多能性，对神经发生至关重要 [33]。神经发生发生在大脑的有限区域，如海马齿状回和脑室下区，对于维持正常的大脑功能是不可或缺的 [33]。神经发生的抑制会导致几种神经精神疾病的发展和进展，如重度抑郁症和痴呆 [34]，而促进神经发生是神经精神疾病的潜在治疗策略 [35]。小鼠维持含 ERGO 的饮食（120mg/100g 饮食，可能达到的日常摄入水平）2 周，显著增加了海马齿状回中双皮质素阳性的神经元数量，这是一种新生神经元标记物 [19]，并且 ERGO 诱导的神经发生可能与痴呆症中血浆 ERGO 水平和海马体积之间的关联有关 [16]。原代培养的来自野生型小鼠的神经干细胞暴露于 ERGO 可促进神经元分化，但在来自 octn1 - /- 小鼠的神经干细胞中则不会发生 [23]，这表明 OCTN1 介导的 ERGO 摄取对于 ERGO 诱导的神经元分化至关重要。研究了 ERGO 诱导神经元分化的潜在机制 [10,23]。ERGO 增加了雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB）的磷酸化，mTOR 是一种氨基酸传感器，TrkB 是脑源性神经营养因子和神经营养素 4/5 等神经营养因子的受体 [23]。此外，暴露于 mTOR 复合物 1（mTORC1）抑制剂雷帕霉素或 TrkB 抑制剂 GNF5837 可抑制 ERGO 诱导的神经元分化 [23]。这些结果表明 ERGO 通过 mTORC1/TrkB 信号通路促进神经元分化。小胶质细胞小胶质细胞是免疫细胞，在大脑的免疫反应中起着基本作用。小胶质细胞的慢性过度激活与几种神经精神疾病的发病和恶化有关 [36]。因此，调节小胶质细胞的激活被认为对大脑稳态和神经元疾病的治疗方法至关重要 [37]。原代培养的小鼠小胶质细胞暴露于 ERGO 可抑制脂多糖（LPS）诱导的活性氧化物质（ROS）产生和细胞肥大 [11]，并且 octn1 - /- 小胶质细胞中白细胞介素 - 1β 的 mRNA 表达高于野生型小胶质细胞。因此，OCTN1 介导的 ERGO 可能防止小胶质细胞被外源性物质激活。这可能与观察到的 ERGO 摄取和 OCTN1 表达通过 LPS 诱导的激活显著上调一致 [11]。相反，在培养的 octn1 - /- 小胶质细胞中，暴露于 LPS 会略微增加细胞肥大 [11]。octn1 基因的缺失可能导致这种肥大促进因子的下调，或者 OCTN1 可能运输未鉴定的化合物，这些化合物正向调节小胶质细胞肥大 [11]。因此，尽管需要进一步的研究来精确评估其有益活性，但 ERGO 对小胶质细胞激活的负调节可能参与抑制几种神经精神疾病中小胶质细胞的慢性过度激活。脑微血管内皮细胞脑微血管内皮细胞是血脑屏障的主要组成部分，内皮细胞功能障碍被认为是几种神经退行性疾病发病的关键事件 [38]。BMECs 比外周内皮细胞对氧化应激更敏感 [38]。培养的人 BMECs 暴露于 ERGO（100 或 1000μM）可抑制 ROS 的产生和 NADPH - 氧化酶 1 的蛋白表达，并保护细胞免受焦性没食子酸、黄嘌呤氧化酶加黄嘌呤和高葡萄糖诱导的细胞死亡 [24]。ERGO（100μM，1 或 10mM）暴露于 hCMEC/D3 也可保护细胞免受 7 - 酮胆固醇（一种胆固醇氧化产物）诱导的细胞毒性 [39]。由于这些研究中使用的 ERGO 浓度远高于体内血浆中观察到的浓度，因此可能需要进一步研究来评估 ERGO 对血脑屏障的潜在影响。尽管如此，ERGO 可以在大脑中的多个细胞中发挥抗氧化作用，不仅包括实质细胞，还包括 BMECs。ERGO 在脑部疾病中的治疗意义痴呆认知是大脑的基本功能。最近，据报道，认知相关障碍患者的 ERGO 水平低于健康受试者 [12,13,15]；Cheah 等人 [12] 表明，60 岁以上个体和其中一部分 MCI 患者的全血 ERGO 水平显著低于年龄匹配的健康受试者（0.65 倍），这表明这种较低的体内 ERGO 水平可能是老年人神经退行性变的危险因素。此外，另一组的全血代谢组学分析结果也表明，痴呆患者的 ERGO（0.41 倍）及其假定代谢物 S - 甲基 - ERGO（0.20 倍）水平显著低于健康老年受试者 [13,15]。低血浆 ERGO 水平也与痴呆患者的白质高信号和脑萎缩标志物显著相关，如全球皮质厚度减少和海马体积减小 [16]。这些发现并不一定表明 ERGO 在人类大脑中的功能，但强烈表明循环中 ERGO 水平与人类认知功能和 / 或神经退行性变之间存在关联。最近，关于 ERGO 对认知刺激作用的更直接证据在人类中得到报道：一项在人类中进行的随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究（安慰剂，n = 19；ERGO，n = 21），包括健康志愿者和 MCI 受试者，表明重复口服含 ERGO 的蘑菇提取物片剂 12 周可增强认知功能（表 2）[17]。在该研究中，每天口服 5mg 含 ERGO 的蘑菇提取物片剂与安慰剂组相比，显著改善了言语记忆，这是在给药开始后第 12 周使用认知功能测试 Cognitrax 评估的。在 ERGO 给药组中，综合记忆、言语记忆、心理运动速度、反应时间、工作记忆、复杂注意力和持续注意力的得分与干预前相比显著提高，而在安慰剂组中这些得分没有改变 [17]。含 ERGO 片剂和安慰剂对大脑功能改善效果的差异可能表明 ERGO 的有益作用，尽管蘑菇通常含有许多生物活性化合物，因此不能排除蘑菇中其他成分的可能作用。最近在小鼠中的发现进一步支持了 ERGO 在健康状况下对认知功能的改善作用，即口服 ERGO 可增强学习和记忆能力 [18]，并且重复口服 ERGO（1 - 50mg・kg - 1）2 周可改善学习和记忆能力，通过新物体识别测试评估 [18]（表 2）。ERGO 给药显著增加了海马中成熟棘突的数量，这对于认知功能是不可或缺的，这表明 ERGO 可能通过海马中棘突的成熟来增强认知功能。另一方面，在大脑患病状态下，Song 等人 [21,40] 证明口服 ERGO（0.5mg・kg - 1）可改善脑室内输注 Aβ1 - 40 或皮下注射 D - 半乳糖诱导的认知障碍（表 2）。ERGO 给药显著防止了 Aβ 在海马中的积累和脑脂质过氧化，同时恢复了乙酰胆碱酯酶活性，并维持了 Aβ1 - 40 处理小鼠大脑中的谷胱甘肽 / 谷胱甘肽二硫化物比和超氧化物歧化酶活性 [21]。结合认知障碍和神经退行性变中食物来源的 ERGO 水平较低的情况，ERGO 可能在促进大脑认知功能和 / 或预防认知相关疾病方面发挥基本作用。需要进一步的研究来阐明其在痴呆和阿尔茨海默病（AD）中的预防和治疗潜力。表 2. ERGO 在大脑中的治疗效果

作者推测的潜在机制。帕金森病帕金森病（PD）是一种与黑质致密部多巴胺能神经元丢失相关的神经退行性疾病，据报道患者的血清 ERGO 水平低于健康参与者（0.45 倍）[14]。患者 ERGO 水平的下降可能意味着氧化应激升高和 / 或清除自由基的能力不足，这可能导致 PD 的发病机制 [14]，因为许多研究表明 α - 突触核蛋白引起的 ROS 诱导的线粒体功能障碍与 PD 的发病有关。有趣的是，OCTN1 不仅在质膜上表达，而且在线粒体中表达 [41]，并且 ERGO（1mM）可保护 HeLa 细胞免受过氧化氢诱导的线粒体 DNA 损伤 [42]。ERGO（10μM）可保护原代培养的皮质神经元免受顺铂诱导的细胞毒性 [31]。OCTN1 在中脑中高度表达，黑质致密部位于中脑，小鼠中食物来源的 ERGO 浓度约为 2.4μg・g - 1 组织（如果假设大脑的重力为 1，则约为 10μM）[2]，这与培养的皮质神经元中 ERGO 的保护浓度相差不大 [31]。因此，ERGO 可能对神经元对抗氧化应激发挥潜在的保护作用，并且 ERGO 水平的下降可能与包括 PD 在内的几种神经退行性疾病的发病机制有关。抑郁和应激诱导的睡眠障碍

抑郁症是一种精神疾病，目前全球约有 5% 的成年人患有抑郁症（http://ghdx.healthdata.org/gbd - 2019）。尽管临床上有各种类型的抗抑郁药，如选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂，但这些药物的治疗效果有限，起效延迟，并有各种副作用 [43]。因此，阐明抑郁症的病理生理学并开发针对新分子的抗抑郁药，同时副作用有限，是非常重要的。迄今为止，已经提出了几种可能导致抑郁症发病的机制，包括单胺缺乏、神经发生减少、神经可塑性破坏、谷氨酸和 γ - 氨基丁酸之间的失衡以及过度炎症和氧化应激 [43 - 47]。有趣的是，ERGO 具有独特的生物学活性，如通过激活 mTORC1 和 TrkB 促进 NSCs 的神经元分化和神经元成熟 [10,18,23]。mTOR 和 TrkB 被认为是治疗抑郁症的潜在靶点 [48]；因此，ERGO 可能表现出抗抑郁活性。事实上，小鼠口服 ERGO（120mg/100g 饮食）2 周后，在强迫游泳和悬尾测试中，抑郁样行为指数不动时间显著减少，同时大脑中 ERGO 浓度增加（约 20μg・g - 1 组织，表 2）[19]，并且摄入 ERGO 促进海马区神经发生，表明口服 ERGO 摄入具有抗抑郁样活性，可能通过促进小鼠神经发生来实现 [19]。Matsuda 等人 [20] 还报道，口服 ERGO 可预防大鼠的抑郁行为和抑郁样睡眠异常（表 2）。在他们的研究中，通过饮用水预防性给予 ERGO（0.25mg・mL - 1），相当于约 30mg・kg - 1・天 - 1（基于水摄入量和体重），改善了社交失败应激（SDS）诱导的对其他大鼠的社交回避行为和睡眠异常，如快速眼动睡眠增加 [20]。此外，他们证明 SDS 显著增加了粪便中肠道细菌罗伊氏乳杆菌的水平，与粪便中 ERGO 水平相关，这意味着肠道菌群 - 肠 - 脑轴中存在一种针对心理社会应激的保护系统 [20]。与清醒状态相比，睡眠状态下小脑中的 ERGO 和血浆中的 ERGO 显著降低，这表明 ERGO 与睡眠之间存在关联 [49]。作者提出，睡眠状态下 ERGO 的减少可能是由于神经元小脑活动的减少和 / 或睡眠诱导的肠道微生物组中 ERGO 合成的改变。因此，ERGO 可能也参与了抑郁和睡眠，其给药将有助于改善应激诱导的睡眠。需要进一步的研究来评估 ERGO 对抑郁症和应激诱导睡眠障碍患者的潜在影响。癫痫癫痫是一种中枢神经系统疾病，导致癫痫发作或出现异常行为、感觉和意识丧失的时期。在戊四氮（PTZ）诱导的癫痫模型小鼠中，重复口服 ERGO 可抑制癫痫发作评分（表 2）[50]。出乎意料的是，在这个模型中，octn1 - /- 小鼠的癫痫发作评分低于野生型小鼠，这表明 OCTN1 可能通过运输未鉴定的化合物和 / 或产生的次级效应来正向影响癫痫发作。进一步使用野生型和 octn1 - /- 小鼠的大脑进行非靶向代谢组学分析，确定了植物生物碱高水苏碱作为 OCTN1 的新底物，在 PTZ 诱导的癫痫模型中，高水苏碱被发现会增加癫痫发作评分 [50]。这可能与重复口服 ERGO 会降低大脑中高水苏碱浓度的事实相一致 [50]，支持了这种植物生物碱与 PTZ 诱导的癫痫发作的部分关联。然而，OCTN1 对高水苏碱的转运活性远低于对 ERGO 的转运活性 [50]，因此，高水苏碱似乎是 OCTN1 的弱底物。此外，人血浆中高水苏碱的浓度远低于小鼠血浆中的浓度 [50]，并且迄今为止没有关于癫痫患者中 ERGO 或高水苏碱水平变化的报道。因此，需要进一步的研究来阐明 ERGO 与这种疾病的关联。结论和展望食物来源的 ERGO 通过其特定的转运体 OCTN1 有效地分布到大脑，并在不同类型的脑细胞中发挥多种功能。因此，认知相关障碍患者中 ERGO 水平较低可能意味着 ERGO 缺乏在神经退行性疾病中具有致病性。事实上，ERGO 可以调节神经元分化、神经发生和小胶质细胞激活，并保护神经元免受包括 Aβ 和抗癌药物在内的致病蛋白或化学物质诱导的神经毒性。此外，由于口服 ERGO 或含 ERGO 的食物提取物可增强健康人类和小鼠的认知功能，因此 ERGO 可能适用于有助于维持人类健康的功能性食品。需要进一步的研究来发现 ERGO 的潜在治疗和预防特性，并阐明其潜在机制。

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