对于癌症患者来说，大家都希望能有一款抗肿瘤神药，让肿瘤完全消失，并且之后再也不用担心复发的风险。这也正是肿瘤治疗研发的最终目标。

曾经，研究者们抱着这样的信念开发出了免疫治疗，通过调动和增强自身免疫系统，杀死肿瘤细胞，被认为是唯一有可能治愈肿瘤的方法。

在多种免疫治疗方法中，CAR-T细胞疗法被寄予厚望，其作用机制是人为的改造患者自身的T细胞，给这些抗癌特种兵装上导航，让它们可以识别肿瘤细胞特异性表达的抗原，并在体外扩大这一军队的规模，再输回患者体内，更大限度的歼灭肿瘤细胞。

不过，在缓解持续时间方面仍存在不足，例如，接受CAR-T治疗的患者中有一半在1年内出现疾病复发，与此同时CAR-T细胞从血液中消失。

而现在，研究者提出了一种CAR-E治疗平台，它可以刺激CAR-T细胞更加活跃，并在体内停留更长时间，使它们能够保持战斗模式，直到所有肿瘤细胞都被消灭。它还使CAR-T细胞形成癌细胞的记忆，因此如果癌症复发，它们可以重新发挥作用。

此前，应对这一挑战的大部分研究都集中在重新设计CAR-T细胞本身——例如，通过引入或消除基因来延长细胞的活性，虽然这些方法很有前景，但它们在临床上尚未显示出多大效果，并且十分复杂。

因此，该团队决定从完全不同的角度来解决这个问题。即不改变CAR-T细胞的内部运作，而是开发了一种从外部起作用的方法：既然CAR-T细胞可以特异性识别肿瘤表面的抗原并与之结合，不妨直接利用这个抗原，让它把一种延长细胞寿命并促使其形成记忆的分子喂给CAR-T细胞。

为了延长CAR-T细胞的攻击时间并赋予它们记忆能力，哈佛大学的丹娜法伯癌症研究院的研究人员开发出了CAR-E平台。它由一种弱化的免疫信号分子白细胞介素2（IL-2）组成，该分子可与CAR-T细胞所要结合的抗原融合。

例如，在针对多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法中，CAR与骨髓瘤细胞上称为B细胞成熟抗原（BCMA）的抗原结合。在新疗法中，这种抗原会与IL-2结合。

IL-2对T细胞有很强的作用，激活它们并使其增殖，但它对患者也有很强的毒性，因此，团队对IL-2进行了弱化处理，使其对正常T细胞没有影响，但对CAR-T细胞有刺激作用。

该增效剂在多个维度上提升了CAR-T治疗的疗效。作为一种效应细胞，CAR-T细胞活着就是为了杀死肿瘤细胞。当它们找不到更多可以杀死的细胞时，它们就会以为自己的任务已经完成，逐渐耗竭。然而，隐匿的肿瘤细胞可能会为癌症的复发奠定基础。

而在CAR-E平台加持下的IL2+BCMA抗原的协同作用远远超出了预期。我们看到在CAR-E输注后，产生了大量功能性CAR-T细胞，不仅有效应T细胞，还包括记忆T细胞、中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞——对癌症进行有效免疫反应所需的完整T细胞类型。

研究人员发现，在实验室培养的骨髓瘤细胞和动物模型中，CAR-E疗法可以完全清除肿瘤细胞，消除任何癌症迹象。并且通过重新使用CAR-E可以重新刺激由该疗法产生的长效CAR-T细胞。这表明，CAR-T细胞疗法后复发的患者可以通过给予额外剂量的CAR-E治疗得到有效治疗。

除此之外，CAR-E还提出了一种可能性，即患者可以用比目前更少的CAR-T细胞进行治疗。

目前让CAR-T细胞在体外增殖到数亿个的做法是一个耗时、昂贵、耗费资源的过程，需要患者等待数周才能接受细胞输注。并且由于回输量过多，部分患者会出现致死性的治疗不良反应，即细胞因子释放综合征。使用CAR-E，有望完全跳过CAR-T细胞扩增过程：只需制造CAR-T细胞并将其注入患者体内，然后使用CAR-E进行治疗即可。

在动物实验验证了这种模式的可行性，研究者给小鼠注入了极少量的CAR-T细胞，发现它们无法清除癌症，而当进行CAR-E治疗时，CAR-T细胞显著扩增，所有小鼠均实现了肿瘤细胞的完全清除。

当前，CAR-E疗法临床试验的首要目标之一是确保安全性并确定最佳剂量和给药时间。最初，他们预计治疗将在患者注入CAR-T细胞后约一个月开始。治疗包括每周一次的CAR-E疗法，持续三到四周，其临床试验目前正在积极推进中，期待CAR-E能为患者带来新希望。

参考文献：

[1]. Rakhshandehroo T, et al. Nat Biotechnol. 2024 Jul 30.