由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门举行。本次大会上，中国医学科学院北京协和医院赵海涛教授带来了《肝胆肿瘤治疗协和探索》的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》&《国际肝病》的采访中，进一步分享肝胆肿瘤转化治疗、生物标志物探索、新型联合治疗策略等“协和经验”。
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您在本次CSCO大会上分享了肝胆肿瘤治疗的“协和探索”，能否与我们分享一下？
赵海涛教授：我们团队自2015年起，开始专注于肝胆肿瘤的免疫治疗、靶向治疗及转化手术治疗。此次，我们主要分享近两三年来在此领域的探索成果，包括“免疫治疗2.0”，即化免联合（化疗联合疫治疗）或靶免联合（靶向治疗与免疫联合），以及当前大家所聚焦的“免疫治疗3.0”，即靶免联合局部治疗模式，并展示了我们单中心及多中心的相关数据。
从分享的数据来看，常规局部治疗手段如放疗、TACE（经肝动脉化疗栓塞术）、HAIC（肝动脉灌注化疗）等，均能有效增强靶免治疗的疗效。近期，多项多中心大样本研究数据进一步证实了我们前期探索的价值，表明靶免联合局部治疗是一个极具发展前景的方向，它能显著提升免疫应答，带来更优的客观缓解率（ORR）和更长的总生存期（OS）。
值得一提的是，不仅限于我们的单中心数据，还有随机对照试验（RCT）及真实世界研究的大样本数据也与之相呼应，均支持了靶免联合局部治疗的潜力。展望未来，这种治疗模式有望进一步推广至一线，为患者创造更多转化手术的机会，以及实现无瘤生存或长期生存的希望。
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我国胆管癌患者的晚期比例较高，失去手术机会。能否介绍一下您在胆管癌转化治疗领域的探索经验？
赵海涛教授：胆管癌的转化手术在全球范围内相对较少见，因其高度恶性及传统化疗疗效不佳，导致研究尝试有限。然而，随着免疫治疗的兴起，众多免疫联合治疗方案已被纳入我国治疗指南，为患者带来了长期生存的希望及ORR的显著提升，部分患者因此达到了转化手术的标准。这些达到转化手术标准的患者，“画像”并不具备特异性，治疗前可能涉及广泛的肝外转移、多部位转移、腹腔播散或肝内多个病灶等。然而，在整体治疗过程中，只要患者体能状况良好，且肿瘤对治疗有响应，均有机会接受转化手术。
值得注意的是，转移灶的数量在治疗初期可能并非关键因素。通过靶免联合局部治疗，患者的全身转移灶往往会同步退缩，混合缓解或进展的情况较少见。尽管原发灶的肿块可能难以完全消失，但我们认为这并非耐药的主要标志。对于治疗有效的患者，尤其是达到部分缓解（PR）的患者，若其肝外转移完全退缩或失去活性，即在PET-CT上持续一段时间表现为无活性，且肿瘤标志物持续下降，原发灶缩小至可安全手术切除的程度，则被视为转化手术的潜在人群。这一标准强调了肿瘤标志物的稳定下降、肿瘤体积的缩小以及肝外转移灶的消退或失活状态。
转化手术的成功案例显示出了其巨大的潜力。尽管目前数据量较小，但我们的13例患者中已有8例在转化手术后4年内未复发，预示着治愈的可能性。若超过5年无复发，则可视为临床治愈。这一发现为胆管癌患者带来了长生存、高质量生活的希望，并可能随着转化手术人群的扩大，使更多患者达到治愈标准。
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您的研究团队近年来也发表了众多基础或转化研究，对肝胆肿瘤免疫治疗的标志物带来一定启示，能否与我们分享一下？
赵海涛教授：生物标志物在医学领域的应用极为广泛，特别是在真实世界的治疗队列中，其重要性更为凸显。我们可以将生物标志物分为两大类来探讨：治疗前生物标志物与伴随诊断生物标志物。
治疗前生物标志物，我们主要探索了肠道菌群、cfDNA（循环游离DNA）、MRD（微小残留病灶）水平、蛋白水平及糖基化水平等，它们在治疗前为我们提供了患者可能的治疗反应预测。这些标志物有助于将患者分为两类：一类是可能治疗有效的，另一类则可能治疗效果不佳。类似于PD-L1表达水平的预测作用，这些标志物在阳性时可能预示患者将从治疗中受益。然而，需要注意的是，这些预测并非绝对准确，尽管我们在cfDNA、肠道菌群及尿液蛋白组等领域发现了具有预测潜力的生物标志物，但其临床应用的准确性和指导价值尚待进一步验证。
相比之下，我们目前更加聚焦于伴随诊断生物标志物的研究。这类标志物在治疗过程中能够实时反映患者的治疗反应、耐药性或复发风险。在cfDNA、MRD及肠道菌群等领域，我们观察到一些生物标志物会随着治疗进程发生波动，这些波动为我们及时调整治疗方案提供了可能。因此，这类伴随诊断生物标志物在未来可能具有更高的应用价值。
尽管我们在肠道菌群、肝癌及胆系肿瘤治疗等领域取得了一些研究进展，并发表了相关论文，但我们深知这些数据量仍显不足。为了更准确地评估MRD检测等新技术在肿瘤治疗过程中的作用，我们需要更大样本的数据支持。从目前的研究趋势来看，MRD检测似乎与肿瘤治疗过程的变化更为贴近，甚至可能具有超前预测的能力。因此，我们认为MRD可能是一个优秀的伴随诊断指标。
同时，肠道菌群作为另一个重要的伴随诊断工具，其未来潜力也不容忽视。我们希望通过深入研究肠道菌群与免疫治疗之间的关系，探索通过干预肠道菌群来优化免疫治疗效果的可能性。这将是我们在未来研究中的一个重要方向。
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您和团队在下一阶段主要关注哪些重要的研究方向？
赵海涛教授：我们团队还有一些即将发表的研究成果，这些研究聚焦于特殊用药突变，如HER2、EGFR和FGFR等。在查阅这些突变的原始临床数据时，我们发现达到完全缓解（CR）的患者极为罕见，尽管单靶治疗的有效率相对较高。然而，通过我们的临床实践与研究，我们发现“靶靶联合（宽窄组合）”和“靶免联合”这种针对特殊靶点突变的联合治疗方案，能够显著提升治疗效果。因此，我们坚信，未来靶向联合或免疫联合靶向特殊靶点的治疗模式，将逐渐成为更优的治疗选择。
目前，我们的探索主要集中在单靶治疗上，如HER2阳性患者使用抗HER2药物，以及FGFR阳性患者使用FGFR抑制剂联合免疫治疗。我们注意到，当这些靶向治疗与免疫治疗联合应用时，CR率显著提高。我们期待早日发表这些研究成果，与大家分享更多细节。
此外，在临床实践中，我们还观察到一个有趣的现象：在靶免治疗或免疫治疗有效的情况下，减瘤术有时也能提升患者的生存期，甚至实现长期生存。然而，这一发现仍处于非常初步的阶段，我们计划在首批数据出炉后，与全国同行进行深入讨论，以确定这一技术的最佳应用场景。我们强调，我们不希望滥用这种技术，而是希望将其应用于最有希望从中获益的患者身上，以期实现最佳的治疗效果。
专家简介
赵海涛
北京协和医院
肝脏外科 行政副主任
主任医师 博士生导师
国家万人计划专家（领军人才）
第23届“吴杨奖”获得者
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 8.0）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
主持国家级、省部级、院校级基金项目19项，参与制定6大指南执笔5大共识
以通讯作者发表SCI学术论文177篇, 总影响因子超过1518分, 近五年总他引次数超11264次，H-index 54
