程书权教授:慢乙肝功能性治愈治疗方案的研究进展(下)

建中康康 2024-08-22 19:26:42

编者按

随着慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈概念的提出,探索CHB的有效治疗方案成为肝病研究领域的热点。本刊特邀桂林市第三人民医院程书权教授深入剖析当前CHB功能性治愈的主要治疗手段,探讨新型药物的研发动态,展示专家学者从现有疗法优化到新药研发等多维度的探索与努力。上篇主要介绍了核苷(酸)类似物(NAs)与干扰素的单药及联合治疗方案(程书权教授:慢乙肝功能性治愈治疗方案的研究进展(上)),本篇主要介绍NAs和干扰素的其他治疗方案与新药探索。

换药治疗

近年来,多项研究显示,对长期接受NAs治疗获得病毒学应答的患者,换用长效干扰素(PEG-IFN)可实现持续HBsAg阴转并有助于NAs安全停药。

一项小样本单臂研究纳入既往IFN治疗无应答患者,拉米夫定(LAM)和IFN序贯治疗可实现持续病毒学应答和HBsAg血清学转换(3/14)。对恩替卡韦(ETV)经治获得持续病毒学应答且HBeAg水平较低(<100 PEIU/mL)的HBeAg阳性患者的研究表明,与ETV单药治疗相比,换用PEG-IFN治疗48周可显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg阴转率(8.5%)。随访1年的数据显示,HBeAg血清学转换率由治疗结束时的17.7%增加到停药后1年的38.7%,且治疗结束前发生HBsAg阴转的患者中85.7%维持该应答。

上述数据和新近多项临床研究结果均为“长期NAs治疗序贯PEG-IFN可促进HBsAg水平下降和清除”提供了直接循证学依据。

换药时机可能是决定序贯治疗策略疗效的关键因素之一。一项随机对照研究表明,HBeAg阳性初治患者接受ETV治疗21周后序贯PEG-IFN治疗48周,与PEG-IFN单药治疗相比在停药后持续应答上未显示出明显优势。还有研究表明,针对NAs经治获得HBeAg阴转的患者,延长序贯PEG-IFN治疗疗程至96周较48周治疗疗程并未显著提高HBsAg阴转率(14.4%比20.7%)。一项前瞻性研究纳入41例HBeAg阳性经ETV治疗后获得HBeAg血清学转换的患者,序贯PEG-IFN治疗48周,停药后24周6例(15%)患者实现HBsAg阴转。国外一项研究随机纳入接受长期ETV治疗并获得HBeAg阴转的患者,结果表明,与换用IFN单药或继续ETV单药治疗相比,IFN序贯治疗HBsAg阴转率更高(9.38%)。

应答指导治疗(RGT)

目前,真实世界的研究结果更倾向于RGT的优化方案,以应答情况指导调整治疗方案,以期达到最佳临床疗效,追求功能性治愈。国内一项回顾性分析免疫活动期的HBeAg阳性CHB儿童接受IFN-α联合LAM治疗,采用RGT方案,在初治患儿注射IFN-α,24周评估,如HBV DNA下降<2 log10,则加用LAM;如>2 log10或HBsAg消失,则继续IFN-α治疗,疗程48~144周。结果显示1~3岁、3~5岁、5~7岁HBsAg清除率分别为65.8%、44.0%、23.8%(P值依次为0.001、<0.001、0.008)。

另一项研究针对婴儿期即开始抗HBV治疗的探索,18例婴儿1岁以内口服LAM,1岁以后联合IFN-α,如果HBsAg阴转则继续单用LAM。11例婴儿在年满1周岁时开始IFN治疗,3个月后评估,如HBV DNA下降<2 log10,则加用LAM。结果显示仅口服LAM,18例婴儿即有9例获得HBsAg清除,HBsAg阴转的累积率表明LAM早期治疗组显著高于IFN治疗组(P=0.0023),表明起始抗病毒年龄越小,获得功能性治愈的概率越高。

新的CHB治愈药物探索

鉴于无论联合还是序贯使用NA和IFN,出现功能性治愈的效果均不尽人意,基于CHB患者的先天性和适应性免疫系统受损,恢复其免疫系统对疗效有良好影响的考虑,最近国内外开发的新抗HBV药物和免疫治疗剂令人期待,包括治疗性疫苗、先天免疫激活剂、宿主作用途径药物、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等。

已有的免疫调节方法包括靶向固有免疫和适应性免疫应答。其中固有免疫靶点包括IFN-α、Toll样受体7(TLR-7)激动剂和干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂等;适应性免疫药物包括治疗性T细胞疫苗和PD-1/PD-L1拮抗剂。它们与直接抗HBV药物联合应用可能在CHB治疗方面具有优势。

目前较有前景的药物主要有:

01

病毒进入抑制剂

HBV通过其包膜蛋白与肝细胞膜上特异性受体结合而感染肝细胞,HBV前S抗原和肝细胞膜受体参与该过程,因此阻断该过程可以抑制病毒感染。作用于该靶点且进入临床研究的药物主要包括HH-003注射液、VIR-3434和Myrcludex-B等。其中Myrcludex-B的Ⅰ期临床试验数据证实,该药能降低小鼠血清HBsAg水平、抑制肝内HBVcccDNA增殖,安全性及耐受性良好。Ⅱb期研究共纳入60例HBV/HDV合并感染人群,采用PEG-IFN 180 μg和2~5 mg Myrcludex B联合或单用治疗,48周疗程。联合组平均HDV RNA降低3.62~4.48 log10 kU/L;Myrcludex B单药治疗组平均HDV RNA降低2.84 log10 kU/L,显示出较好疗效。

02

核衣壳抑制剂

通过阻断核衣壳装配过程影响病毒复制和HBV cccDNA补充,因此可改善目前临床上NAs的耐药问题。此类药物对HBV DNA的抑制作用弱于NAs,而联合用药效果更佳,且可对HBV RNA产生抑制作用。国产的Morphothiadin、QL007、国外的JNJ56136379、ABI-H0731、ABI-H2158等均已进入Ⅱ期临床试验。其中Morphothiadin的Ⅱb期临床研究结果显示,治疗24周后,初治队列中,Morphothiadin联合ETV组和ETV单药组HBsAg下降的均值分别为0.69 log10 kU/L和0.40 log10 kU/L。

03

HBsAg抑制剂

该类药物为一类核酸聚合物,可使磷酸化寡核苷酸靶向作用于载体蛋白,抑制乙肝亚病毒颗粒的组装和释放,从而抑制HBsAg的合成。此类药物作用靶点亦为HBV cccDNA转录后产物,不能抑制HBV cccDNA合成,因此多用于联合用药方案。如加拿大开发的REP2139和REP 2165,REP 2139目前已进入Ⅲ期临床。替诺福韦、PEG-IFN与REP2139或REP2165联用48周后,可使90%的患者HBsAg下降1 log10 kU/L,停药48周后,39%的患者达到功能性治愈且伴随HBsAg血清学转换。我国首个HBsAg抑制剂GST-HG131目前亦已启动Ⅰ期临床试验。美国研发的ALG-01013活性较REP2139更强,降低HBsAg水平是其20~100倍,且有一定的泛基因型抑制作用,目前正处于Ⅰa/Ⅰb期临床试验阶段,在小鼠和猴中安全性高。

04

RNA干扰

RNA干扰(RNAi)是指由双链小RNA,包括小干扰RNA(siRNA)和微小RNA(microRNA)诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象。针对CHB治疗的siRNA主要靶向HBV开放阅读区,从而抑制HBV蛋白合成,阻断HBV复制,可同样作用于HBV cccDNA转录产物,但不能抑制HBV cccDNA的合成,停药后仍有疾病复发可能,适用于联合用药。

RO7445482(Xalnesiran)是罗氏研发的一种N-乙酰半乳糖胺结合的siRNA,可针对HBsAg转录进行靶向治疗,目前已完成Ⅰ期临床试验。结果显示,在健康志愿者和CHB者中均具良好的安全性和耐受性,未观察到严重的不良事件。初步的疗效数据表明,部分在接受治疗后,血清HBsAg 水平下降,且幅度与药物剂量呈正相关。

Ⅱ期临床试验评估48周的Xalnesiran联合或不联合TLR-7激动剂ruzotolimod(OR7020531)或PEG-IFN的疗效,包括:Xalnesiran 100 mg(组1,n=30)、Xalnesiran 200 mg(组2,n=30)、Xalnesiran 200 mg+ ruzotolimod 150 mg(组3,n=34)、Xalnesiran 200 mg+PEG-IFN180 µg(组4,n=30)或NAs单药对照(组5,n=35)。主要疗效终点是在治疗结束后24周时出现HBsAg阴转(HBsAg <0.05 IU/mL)的受试者比例。

结果显示,组1~5实现HBsAg阴转的比例分别为7%、3%、12%、23%和0%。相应的HBsAg血清转换率分别为3%、0%、3%、20%和0%。仅在用药前HBsAg<1000 IU/mL的参与者中出现HBsAg阴转,伴或不伴有HBsAg转换。Xalnesiran联合免疫调节剂可进一步提高应答率。长期随访发现,药物的疗效具有一定持久性。

另有国外的siRNA JNJ-3989与核衣壳抑制剂JNJ6379及NAs的联合方案,试验中12例受试者HBsAg降低超过1 log10 kU/L。还有ALN-HBV02(VIR-2218)、DCR-HBVS(RG6346)AB-729、ALG-125755等针对不同靶点的siRNA已相继进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段,安全性及耐受性良好,不良反应罕见。

一项Ⅱ期临床研究中,VIR-2218可使NAs经治CHB患者HBsAg呈剂量依赖性下降,但随访过程中HBsAg表现出回升趋势。而VIR-2218无论联合PEG-IFN或是VIR-3434(单克隆抗体),相比单药均能更有效地降低HBsAg水平,增加HBsAg清除率。VIR-2218联合PEG-IFN持续治疗48周,使30.8%的受试者实现HBsAg清除和HBsAg血清学转换,治疗结束时HBsAg平均最大降幅为2.9 log10。VIR-2218联合VIR-3434给药20~24周后HBsAg清除率可达到14.5%,是与PEG-IFN治疗24周HBsAg阴转率的3倍。目前48周疗效评估队列正在进行。

前期研究发现JNJ-3989联合NAs可以有效降低HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV RNA水平,JNJ-3989 200 mg+NAs组疗效最为显著,治疗48周时HBsAg的平均下降幅度达到2.58 log10,约19.1%的患者满足NAs停药标准,但HBsAg清除率低于3%。最新的Ⅱ期临床研究数据表明,在初治、HBeAg阳性且大部分处于免疫耐受期的患者中,JNJ-3989联合NAs序贯Peg-IFNα治疗12周能显著提高HBsAg清除率和持久性。治疗结束时HBsAg相比基线平均降幅为3.61 log10,HBsAg清除率达19%(10/54),HBeAg清除率为15%(7/48)。停药24周随访发现,HBsAg相比基线平均降幅为2.92 log10,70%(7/10)患者维持HBsAg清除。

05

反义RNA

反义RNA是通过与HBV mRNA结合阻断病毒蛋白合成,从而抑制HBV复制。国外有IONIS-HBVRx(GSK3228836)和ALG-020572(ALG-ASO)两种。IONIS-HBVRx处于Ⅱ期临床试验阶段,以每周300 mg剂量,持续24周,用药后4周即可见到HBsAg的水平降低,最终可使9%~10%的慢性HBV感染患者HBsAg和HBV DNA持续清除。目前更大规模、更长时间的Ⅲ期临床试验(B-Well 研究)正在全球进行中。ALG-020572尚处于Ⅰ期临床试验阶段。

06

治疗性疫苗

已在古巴上市的治疗性疫苗NASVAC,Ⅰ期临床数据证实其免疫原性、耐受性及安全性良好,仅有轻微的不良反应发生,Ⅱa期临床试验发现可有效打破CHB患者的免疫耐受状态,Ⅱb、Ⅲ期临床试验结果表明相较PEG-IFN而言,病毒学突破发生率显著下降,且治疗结束后24周随访显示该药抗HBV效果优于PEG-IFN。

07

TLR-8途径先天免疫激活剂

如RG7854、GS9688、SBT 8239等,目前均处于临床前试验阶段至Ⅱ期临床试验阶段,能显著降低血浆HBV DNA和HBsAg、肝脏HBsAg和HBcAg水平。

08

细胞凋亡诱导剂

国产的APG-1387通过促使特异性T淋巴细胞识别杀伤HBV DNA和HBsAg,从而起到清除HBV的治疗效果,不同模型中APG-1387治疗4~20周,可完全清除血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA及被感染肝脏中的HBcAg和HBV复制中间产物,且停药后不会出现复发。

09

CRV431是构产物改构产物

属亲环蛋白抑制剂,在转基因小鼠模型中减少了HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平,降低了细胞对HBV的摄取,表明其具有成为抗HBV药物的潜力,目前已进入Ⅱa期临床试验。

10

免疫检查点抑制剂

免疫检查点可调节免疫反应的幅度和持续时间。对其进行负向调节,或可促使机体免疫系统功能恢复,进而增强HBV清除能力。国产的PD-L1抗体ASC22(KN035)已率先进入Ⅱb期临床试验阶段,通过阻断PD-1/PD-L1通路提高CHB患者的特异性T细胞功能,达到功能性治愈的目的。该药物Ⅱa期临床试验数据在安全性和耐受性方面表现良好。美国的GS4224目前尚处于Ⅰ期临床试验阶段。

目前,我国已开展了多个与CHB功能性治愈相关的大型研究项目,著名的“珠峰项目”便是其中之一。该项目被冠以“珠峰”之名,足以见得真正实现完美治愈进而停药,宛如攀登珠穆朗玛峰般,过程势必充满着艰辛和荆棘,绝非一蹴而就。

临床用药过程中,虽不乏成功的用药经验和方法技巧可资借鉴,能完成治疗也算差强人意,但也有可能遇到诸多制约疗效的瓶颈和未知困难,距现实需求不可以道里计。多数人可能因应答欠佳而进退维谷,有的或因不良反应半途而止。因此,我们期待有新一代的从根本上抑制肝细胞核内HBV cccDNA的强效口服治愈药物问世,期盼一如慢性丙型肝炎那样,有服用方便、安全性好、治愈率高的直接抗病毒药物药物问世。

参考文献:

1.Xu W, Li Q, Huang C, et al. Efficacy of peg-interferon-nucleoside analog sequential optimization therapy in HBeAg-positive patients with CHB. Hepatol Int, 2021, 15(1): 51-59.

2.WangYH, LiaoJ, ZhangDM, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir plus entecavir combination therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis patients with partial virological response to entecavir. J Med Virol, 2024, 96(3): 302-308.

3.ShinSK, YimHJ, KimJH, et al. Partial virological response after 2 years of entecavir therapy increases the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus-associated cirrhosis. Gut Liver, 2023, 18(3): 430-439.

4.安子英,丁洋. 慢性乙型肝炎病毒感染的临床治愈策略[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(11): 941-945.

5.Zhang PX, Tang QQ, Zhu J, et al.Predictive models for functional cure in patients with CHB receiving PEG-IFN therapy based on HBsAg quantification through meta-analysis.Hepatol Int. 2024 Jun 24. doi: 10.1007/s12072-024-10666-6.

6.Liu Y, Ren S, Ma L, et al.Peg-IFNalpha combined with hepatitis B vaccination contributes to HBsAg seroconversion and improved immune function.Virol J. 2024;21(1):77.

7.Lim SG, Baumert TF, Boni C, et al.The scientific basis of combination therapy for chronic hepatitis B functional cure.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(4):238-253.

8.Hoogeveen RC, Dijkstra S, Bartsch LM, et al.Hepatitis B virus-specific CD4 T cell responses differentiate functional cure from chronic surface antigen(+) infection.J Hepatol. 2022 Nov;77(5):1276-1286.

9.Yardeni D, Chang KM, Ghany MG.Current Best Practice in Hepatitis B Management and Understanding Long-term Prospects for Cure.Gastroenterology. 2023;164(1):42-60.

10.Wong GLH, Gane E, Lok ASF.How to achieve functional cure of HBV: Stopping NUCs, adding interferon or new drug development?J Hepatol. 2022;76(6):1249-1262.

11.Yang NB, Seto WK, Zheng MH.Functional cure of chronic hepatitis B encounters resmetirom.Clin Mol Hepatol. 2024;30(3):580-581.

12.Yuen M F, Lim S G, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection. N Engl J Med. 2022, 387(21): 1957-1968.

13.Hou JL, Xie Q, Zhang WH, et al. Efficacy and safety of xalnesiran with and without an immunomodulator in virologically suppressed participants with chronic hepatitis B: end of study results from the phase 2, randomized, controlled, adaptive, open-label platform study (PIRANGA). EASL 2024, OS-030.

14. Zhao Q, Liu H, Tang L, Wang F, Tolufashe G, Chang J, Guo JT. Mechanism of interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and potential approaches to improve its therapeutic efficacy.Antiviral Res. 2024 Jan;221:105782. doi: 10.1016/j.antiviral.2023.105782. Epub 2023 Dec 17.

15.Dusheiko G, Agarwal K, Maini MK. New Approaches to Chronic Hepatitis B. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):55-69.

16.GaneE, LimYS, KimJB, et al. Evaluation of RNAi therapeutics VIR-2218 and ALN-HBV for chronic hepatitis B: results from randomized clinical trials. J Hepatol, 2023, 79(4):924-932. 17.YuenMF, LocarniniS, LimTH, et al. Combination treatments including the small-interfering RNA JNJ-3989 induce rapid and sometimes prolonged viral responses in patients with CHB. J Hepatol, 2022, 77(5):1287-1298.

18.YuenMF, AsselahT, JacobsonIM, et al. Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023, 8(9):790-802.

19.GaneEJ, KimW, LimTH, et al. First-in-human randomized study of RNAi therapeutic RG6346 for chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2023, 79(5):1139-1149.

20.Mon HC, Lee PC, Hung YP, et al. Functional cure of hepatitis B in patients with cancer undergoing immune checkpoint inhibitor therapy.J Hepatol.Published online July29,2024. doi:10.1016/j.jhep.2024.07.01829:S0168-8278(24)02425-5.

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