2023年12月5日至9日，第46届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）圆满落幕。在此次学术盛会上，III期临床研究INAVO120作为SABCS的BREAKING NEWS，引领了全场关注的焦点。该研究成功取得主要终点无进展生存期（PFS）的阳性结果，这一关键性结果代表着变革性的医疗进步。对于PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者，inavolisib联合治疗方案将有望成为此类患者的一线标准治疗模式。
【肿瘤资讯】特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授作为INAVO120研究的PI，从SABCS会议现场带来第一视角的剖析，解读研究亮点，展望这一创新治疗模式的临床应用前景。
视频加载中...王晓稼教授点评
INAVO120切中临床需求，探索PIK3CA突变晚期乳腺癌一线治疗
本次SABCS大会中，INAVO120研究由于出众的疗效数据而备受关注。INAVO120研究旨在解决HR+/HER2-乳腺癌患者在临床实践中的难题，很多接受晚期一线治疗的患者都是辅助内分泌治疗耐药导致疾病进展，而PI3K信号通路的异常是内分泌治疗耐药的主要机制之一，约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者携带的PIK3CA突变可能引起PI3K/AKT/mTOR通路（PAM）的异常激活，导致对内分泌治疗耐药。
对于内分泌治疗耐药患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群是标准治疗方案，但对于PIK3CA突变的患者，该方案难以起到令人满意的疗效。INAVO120研究精准切中该部分人群未被满足的临床需求，尝试探索新型高选择性PI3Kα抑制剂inavolisib联合CDK4/6抑制剂及氟维司群的疗效和安全性，且以CDK4/6抑制剂+氟维司群作为对照，使该研究设计更具临床意义。研究纳入患者极具代表性。其中，内分泌治疗继发耐药人群占比接近70%，更能反映这部分患者的治疗疗效。此外，入组患者中超三分之一为亚洲人群，因此人群数据将可以反映亚洲人群的疗效和安全性表现。
Inavolisib联合治疗显著延长PFS，取得晚期一线治疗里程碑式突破
研究结果非常理想，对比CDK4/6抑制剂+氟维司群，inavolisib的加入将中位PFS由7.3个月延长至15个月，延长了7.7个月，较对照组原本中位PFS更长，HR=0.43，降低了57%的疾病进展风险。既往CDK4/6抑制剂在晚期一线的关键性临床研究中，HR通常也仅在0.55左右。此外，OS方面虽然数据尚未成熟，但已观察到获益趋势。安全性方面，主要以口腔炎和黏膜炎、高血糖为主，既往已上市的PI3K抑制剂不良反应发生率较高，患者难以耐受。而在INAVO120研究中，inavolisib展示出相对可耐受的安全性，这将大大消除临床医生对使用PI3K抑制剂会产生较严重不良反应的顾虑。由于inavolisib对于PI3Kα的高选择性抑制是其他I类PI3K亚型的300倍，因此避免了针对PI3K靶点常见的毒性问题。2022年ASCO大会中报道的inavolisib Ib期研究GO39374研究的长期安全性数据也显示，inavolisib长期治疗安全性佳，其特异性不良反应（AEs）通常发生在治疗早期，极少需要剂量调整或停药，并且高血糖和口腔炎的发生频率会随时间的推移而下降；皮疹也随着时间的推移而减少。
独特双重作用机制，高选择性PI3Kα抑制剂inavolisib将改变治疗格局
作为一种口服药物，inavolisib可以高选择性抑制PI3Kα，并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白，具有独特的双重作用机制。目前，内分泌治疗中，除了卵巢功能抑制和氟维司群外，都采用口服治疗剂型，联合inavolisib将是便捷的用药组合，更好地保障患者的用药依从性，更方便临床医师进行管理。总体而言，INAVO120研究针对内分泌耐药、PIK3CA突变的晚期一线患者，inavolisib联合CDK4/6抑制剂及氟维司群可显著提高这部分患者的治疗疗效，且安全性良好，口服给药便捷。INAVO120的成功将改变原本的一线治疗格局，临床中需进一步重视PIK3CA突变检测，精准指导个体化治疗。
III期INAVO120研究简介
研究设计
INAVO120研究（NCT04191499）是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在评估inavolisib+哌柏西利+氟维司群对比哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
该研究纳入325名患者，经组织或ctDNA检测确定PIK3CA突变。主要终点是研究者评估的PFS，定义是随机至疾病进展或由于任何原因死亡的时间。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等。
基线情况
试验组（n=161）和对照组（n=164）分别有67.1%和64.0%的患者属于内分泌继发耐药，两组基线特征相对平衡。既往治疗方面，试验组和对照组分别有82.0%和83.5%的患者接受过既往（新）辅助化疗，99.4%和99.4%的患者接受过包括芳香化酶抑制剂和/或他莫昔芬在内的既往（新）辅助内分泌治疗。
研究结果
中位随访21.3个月，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组与对照组的中位PFS分别15.0个月与7.3个月（分层HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；p<0.0001）具有统计学意义和临床意义的改善，降低了57%的疾病进展或死亡风险。
各个关键性亚组中，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗均观察到与总人群一致的获益。
首次OS期中分析中可观察到明显的OS趋势，目前试验组中位OS尚未达到NE，对照组中位OS 31.1个月, （HR=0.64，95%CI 0.43-0.97；P=0.0338）。
ORR和CBR也观察到明显优势，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组ORR达58.4%，比对照组提高了33.4%（58.4% vs. 25.0%）；CBR达到了75.2%，比对照组提高了28.2%（75.2% vs. 47.0% ）。
安全性方面，最常见的任意级别不良反应是中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎和粘膜炎症、皮疹和腹泻。Inavolisib的安全性特征和既往研究一致，无新的安全信号。
研究结论
Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗内分泌耐药的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS具有显著的统计学差异。虽然目前OS数据尚不成熟，但已观察到明显的积极趋势。并且，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的不良反应可管理。研究支持Inavolisib+哌柏西利+氟维司群作为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线新型治疗方案。
Inavolisib在乳腺癌中正在进行的III期临床研究
● Inavolisib联合氟维司群 VS. Alpelisib联合氟维司群，治疗CDK4/6抑制剂联合内分泌经治的HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者(INAVO121)。
● Inavolisib联合帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）(Phesgo®) VS.Phesgo作为 HER2阳性乳腺癌晚期一线维持治疗(INAVO122)。
INAVO120研究详情戳：
https://doctor.liangyihui.net/#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%3Fpage_source%3D%25E4%25B9%25B3%25E8%2585%25BA%25E7%2599%258C%26pid%3DCWQaBwUW3oGCao0QErby0Q%253D%253D%26share_method%3Dapp_wechat_session%23%2Fdoc%2F122842
责任编辑：肿瘤资讯-Hedy排版编辑：肿瘤资讯-Annie
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