导语：痛不欲生的糖尿病性周围神经病理性疼痛——我们需要临床医生与患者共情，也期待新药的出现改善现状。
2024年8月8日，在苏州召开的中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）上，来自国内外内分泌领域的知名专家为医学各界共同呈现了一场别开生面的学术盛宴。
中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）现场
在会上，中山大学孙逸仙纪念医院严励教授为我们介绍了糖尿病周围神经疼痛的现状与前景，并提出相关药物治疗的方向，并由南方医科大学珠江医院陈宏教授、同济大学附属东方医院冯波教授以及南京医科大学第一附属医院杨涛教授围绕此话题进行热烈讨论，现将其整理成文，共飨同道。
痛彻心扉的难受
是糖尿病周围神经病变最常见的症状
糖尿病神经病变是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，常见的糖尿病神经病变类型包括远端对称性多发性神经病变（DSPN）和糖尿病自主神经病变，其中DSPN约占糖尿病神经病变的75%，约50%的糖尿病患者最终会发生DSPN，约20%的糖尿病患者会出现糖尿病神经病理性疼痛（DPNP）[1]。我国一项最新基于人群的横断面研究发现，2型糖尿病（T2DM）患者DSPN患病率高达67.6%，其中DPNP的比例高达57.2%[1]。
疼痛是DPNP常见的临床症状，约见于50%的糖尿病患者和13%的糖耐量受损患者，严重影响患者的正常生理和精神状态，出现睡眠障碍、营养失调、运动受限、情感障碍，从而降低生活质量和工作能力[2]。DPNP的症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部；常见的疼痛包括自发性疼痛，可表现为持续灼痛、间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等；刺激诱发性疼痛包括痛觉过敏和痛觉超敏[2]。
糖尿病神经病变的危害巨大，但其早期临床表现常较隐匿、易被忽略，待临床作出诊断时，往往已处于不可逆阶段，因此，积极预防和早期干预糖尿病神经病变尤为重要[2]。
药物治疗DPNP遭遇困境
新型钙离子通道调节剂带来新希望
尽管DPNP发病机制复杂，但其疼痛的发生与疼痛上行和下行调控的神经机制密切相关，因此临床中可以选用不同镇痛机制的药物；我国近年来发布的多个DPNP相关诊疗指南或专家共识[1-3]，均强调了药物治疗是最基本的，同时也是主要的治疗手段。
严励教授指出，“长期DPNP可能会给患者带来严重的失眠、抑郁、焦虑等，因此预防、治疗、减轻DPNP对于内分泌医生而言是一种考验，同时，临床还需结合患者的经济水平与预后状态选择更具性价比的药物，这也是不小的挑战。”
在选择药物治疗时应遵循个体化用药、联合治疗、充足的疗程、有效的血糖管理等原则[2]，正如严励教授所说：“糖尿病及其并发症的管理应该是综合性的，应该包括一般治疗，同时促进血糖、血脂、血压达标。”一般而言，针对DPNP的主要药物包括三环类抗抑郁药物、5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双通道再摄取抑制药物、抗惊厥药物、局部用药、盐酸曲马多和吗啡类镇痛药物等[2]。严励教授强调，目前镇痛类药物有一定的延迟性，4-8周的药物治疗是基本疗程，临床医生要把握这个特点，也要明确告知患者，不加重即有成效，切不可一味更换药物或加量。
“过往临床中我们确实经历过反复用药、联合用药、加量用药等，但患者每次就诊时仍觉疼痛难受，作为医生，我们也十分头疼，因此也非常迫切地期盼新药出现以满足临床需要。”严励教授如是说道。现在临床常用的加巴喷丁、普瑞巴林等钙通道调节剂类药物虽然是国内外DPNP相关诊疗指南或共识推荐的一线治疗药物，也是目前国内已上市的第一代和第二代中枢神经系统钙离子通道调节剂[2]，但用药剂量普遍不足且治疗依从性不佳，高达50%的患者在起始治疗3个月内即停药[4]。
而第三代钙离子通道调节剂——苯磺酸美洛加巴林的获批上市为临床治疗DPNP提供了新的选择。
突破传统机制
打破“糖痛”困境，联合破局新方法
针对传统药物存在的问题，苯磺酸美洛加巴林进行了针对性的优化，其作用位点是钙离子通道的α2δ亚基，且对α2-δ1亚基（与镇痛作用有关）解离缓慢，对α2δ-2亚基（与中枢不良反应有关）解离快速的特点，可更好地平衡疗效和安全性，在临床前研究中的镇痛作用较普瑞巴林更强且更持久[5]。
一项多中心、随机对照的III期研究[6]结果发现，苯磺酸美洛加巴林30 mg/天治疗14周，每周平均每日疼痛评分（ADPS）较基线的变化与安慰剂相比显著改善（P=0.0027），ADPS降低≥50％的患者比例明显高于安慰剂，患者的睡眠质量也显著改善。在一项治疗期为14周的肾功能损害患者III期研究[7]中（30例中度，5例重度）也证实了苯磺酸美洛加巴林在肾功能损害患者中的安全性和耐受性良好。
正因如此，2024年6月28日苯磺酸美洛加巴林片获国家药品监督管理局批准，用于治疗成人DPNP治疗，成为DPNP治疗的重要里程碑，打破了该疾病多年以来的治疗困境，拓宽了我国DPNP管理治疗新格局。
现场讨论环节
对此，陈宏教授指出，“痛，确实是很难忍受的。既往用药，通过联合、不断加量，甚至导致患者家属质疑用药的合规性，然而患者的疼痛感并没有得到很好的缓解，作为临床医生也感到无奈。而苯磺酸美洛加巴林的出现让我看到了治疗的新手段，看到了缓解患者疾苦的希望。”
冯波教授则通过切身经历疼痛的感受提出与患者共情的重要性，提出在应用苯磺酸美洛加巴林等这一类镇痛药物时，要切实考虑患者的心理状态，发挥心理治疗作用，以“常常安慰”的方式对患者进行身体和心理的疏导，适时联用抗抑郁药物。
“当我们对症治疗时，也不要忘了病因，”杨涛教授强调。血糖控制欠佳是发生DPNP的原因之一，“胰岛素的合理应用可以改善胰岛功能，在某种意义上可以缓解因糖尿病并发症引发的疼痛问题；临床中，DPNP的患者更常见于瘦人，这与瘦人胰岛功能难以变强有关，因此我们有时建议糖尿病患者应该适当增重，以强大胰岛功能，进一步缓解糖尿病并发症带来的不适。”
总结
我国糖尿病患者基数大，有相当比例的糖尿病患者正在或将被DPNP困扰。第三代钙离子通道调节剂突破既往相关药物的局限性，能够在镇痛的有效性与安全性上为DPNP患者的临床治疗带来新的希望。
参考文献：
1. 中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组, 国家基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室. 国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）[J].中华糖尿病杂志, 2024, 16(5): 496-511.
2. 中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会.糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志, 2018, 24(8):7.
3. 中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组. 糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(6): 540-557.
4. Yang M, Qian C, Liu Y. Suboptimal treatment of diabetic peripheral neuropathic pain in the United States[J]. Pain Medicine, 2015, 16(11): 2075-2083.
5. Domon Y, Arakawa N, Inoue T, et al. Binding characteristics and analgesic effects of mirogabalin, a novel ligand for the α2δ subunit of voltage-gated calcium channels[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2018, 365(3): 573-582.
6. Baba M, Matsui N, Kuroha M, Wasaki Y, Ohwada S. Mirogabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study in Asian patients. J Diabetes Investig. 2019;10(5):1299-306.
7. 苯磺酸美洛加巴林片说明书
