本文来源：中华内科杂志, 2024,63(12) : 1160-1162. 本文作者：路瑾 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性肿瘤，是发病率为第三位的血液恶性肿瘤，近年来发病率逐渐提高。其在中国的发病率为1.15/100 000，年死亡人数14 568例，低于北美、澳大利亚、欧洲西部国家，与日本、韩国的发病率相当。中位发病年龄为59岁，低于欧美国家。 一、过去2年里中国骨髓瘤领域的快速进展 1.骨髓瘤新药获批：自《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》出版之后的2年里，有6个新药获批用于多发性骨髓瘤的治疗，分别是用于复发/难治多发性骨髓瘤的3个抗B细胞成熟抗原（BCMA）靶点的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）免疫疗法（伊基奥仑赛、泽沃基奥仑赛以及西达基奥仑赛），第一个双特异性抗体——特立妥单抗，达雷妥尤单抗皮下制剂，以及国家一类新药埃普奈明。这些药物的出现将使骨髓瘤患者的治疗格局发生重大改变，有望使骨髓瘤患者的生存得到进一步的延长。 2.与欧美国家新药的对比：距今为止，在国内获批用于骨髓瘤治疗的新药已经多达13个，加上虽未获批但价格低廉的沙利度胺已有14个，其中尚有在国外未被获批的国家一类新药埃普奈明以及2个CAR-T产品（伊基奥仑赛、泽沃基奥仑赛）。可以说，目前骨髓瘤新药的可及性已经完全可以与欧美国家媲美，甚至在某些方面可及性更好，尤其是我国研制的三款CAR-T产品，生存以及缓解率数据均远优于欧美的Idel-Cel。新靶点CAR-T的研究者发起临床研究也为BCMA靶点治疗失败的患者带来新的希望。未来2年有望获批的新药包括针对不同CD38表位的伊莎妥昔单抗、针对BCMA靶点耦联微管抑制剂的贝拉莫单抗以及针对GPRC5D的奎妥双特异性抗体，将会进一步丰富浆细胞疾病治疗领域。 3.正在进行的临床试验：其他正在进行的临床研究，包括新的免疫调节剂CC220、ICP-490，新的靶点如针对FcRH5的cevostamab（FcRH5xCD3）、BCMA*GPRC5D的三特异性抗体以及BCMA*GPRC5D双靶点CAR-T、国产的CD38单抗以及GPRC5D双抗试验正在进行，同时西达基奥仑赛在初治患者也正在开展临床研究，所有这些治疗都将为骨髓瘤的治疗带来新的希望。 二、指南更新要点 随着新药获批速度的加快以及我国学者研究成果的涌现，《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》在诊断以及治疗方面都做了较多改动。 1.诊断必查项目：在2024版指南中，诊断部分必查项目中增加了与危险分层密切相关的外周血浆细胞计数（如果≥2%为超高危）以及乳酸脱氢酶，将血清游离轻链由选查项目提升至必查项目。同时，尽管有许多专家提出应当废除X线而将CT检测作为骨髓瘤骨病筛查的必查项目，但鉴于我国国情，2024版指南仍保留X线作为骨髓瘤骨病的必查项目，但注意该项检查会有30%的假阴性率。 2.诊断选查项目：增加了外周血流式细胞术检测恶性浆细胞百分数（流式细胞术检测≥0.07%为高危）；在细胞遗传学检测中细化了1q21，分为增加和扩增，其中增加为3个拷贝数而扩增为≥4个拷贝数，增加了1p32缺失以及Myc易位；同时，由于新药明显提高了缓解率，使得微小残留病的监测变得十分重要，提出基线免疫球蛋白基因检测重排克隆的重要性；二代测序检测基因突变及肿瘤抗原基因也用于预后判断并发现可能的靶点治疗；深静脉血栓高危患者需行血栓筛查。 3.诊断标准：在2022版指南中提出了一个特殊类型——macrofocal multiple myeloma，实际上包括两种，一种是指多处骨破坏病灶且骨破坏病灶证实为浆细胞来源但骨髓中浆细胞低于10%，另一种为单发巨大病灶伴周围软组织或淋巴结累及，原有的名词为“巨灶性骨髓瘤”容易引起误解，2024版指南改为“多/巨灶型骨髓瘤”。 4.预后分层：增加第二次修订的国际分期体系（R2-ISS）。同时提出MM的2024修订版分期，分为超高危、高危和标危。其中TP53双等位基因失活、≥2个高危细胞遗传学、循环浆细胞≥2%、功能性高危者为超高危患者；高危者包括del（17p）或TP53突变、单个高危细胞遗传学、循环浆细胞≥0.07%以及根据国际分期系统（ISS）、修订的国际分期体系（R-ISS）、R2-ISS等分为高危但不符合超高危标准。这一分层标准的提出为高危患者尤其是超高危患者进入合适的临床研究提供了统一的标准。在老年患者中需进行身心健康评估。 5.疗效评价：由于微小残留病的监测越来越重要，但是国内微小残留病的监测有泛化趋势且监测不规范，2024版指南对每一种疗效评估检测的时间点以及样本需要的细胞数均进行了细化。 6.治疗：方案推荐分为强推荐、中等程度推荐以及弱推荐，推荐强弱主要是根据临床研究的证据级别以及疗效，基于高质量临床研究的结论为强推荐，TCd（沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松）方案等由于疗效较低作为弱推荐。复发患者分为首次复发以及二线及以上复发，复发的方案众多，主要根据来那度胺、硼替佐米以及达雷妥尤单抗是否耐药分为单耐药、双耐药以及三耐药，推荐有不同方案。应该说，新药重塑了复发患者的治疗格局。其中新出现的方案包括埃普奈明的4种联合方案以及CAR-T和双特异性抗体。 三、骨髓瘤领域未来面临的新问题 1.药物使用的顺序及组合以及副作用的防治：在2024版指南中可以看到复发/难治的多发性骨髓瘤治疗方案增加了10余个，包括含埃普奈明的4个方案以及CAR-T和双特异性抗体。这些新方案的出现使得药物的组合以及使用顺序变得极为复杂，推荐根据患者前一线耐药情况进行方案的选择。尽管如此，如何进行方案的选择对临床医生仍是一个巨大的考验，尤其是CAR-T的出现完全改变了骨髓瘤治疗的格局，如何在合适的时机切入这一“重型武器”也是临床医生需要不断思考的问题，同时，CAR-T以及双特异性抗体的副作用完全不同于既往传统意义的药物，需要继续医学教育让医生熟知不同药物的副作用。 2.如何在新的医疗政策下寻求患者的疗效最大化：按疾病诊断相关分组/病种分值付费（DRG/DIP）在全国开始实施后，对于骨髓瘤患者尤其是伴有合并症的复发/难治患者的诊治将面临巨大的挑战。尤其是多数患者都将步入这样的环节，如何在新的医疗政策下为患者寻求疗效的最大化，不仅仅需要临床医生的知识，多种支付体系并行可能是另外的解决之道。 3.超高危患者的发现以及治疗：新提出的危险分层体系致力于提高超高危患者的提前判定，是否合适尚需进一步临床的验证。 4.疗效评估的壁垒：随着新药的不断出现，可以看到骨髓瘤的治疗疗效在不断提高，而其中新的治疗终点——微小残留病转阴，变得尤为重要。这种个体化诊断试剂如何获批对审评部门也提出新的问题，由于目前国内外政策的限制，在中国还无法开展国际认证的微小残留病检测，需要开展多中心联合研究，获得标准化微小残留病检测方法。 综上所述，伴随多发性骨髓瘤新药的不断出现，多发性骨髓瘤已经全面进入免疫治疗时代，治疗格局也已经发生巨大改变，在新的格局下多发性骨髓瘤患者正在逐渐实现慢病管理并有望使得部分患者实现“功能治愈”。 本文编辑：赵景辉