2024ESMO大咖E-talk|叶定伟教授：向“难啃的硬骨头”...

2024年9月13-17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那正式召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会再次云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展。

在当地时间9月13日的泌尿肿瘤（非前列腺癌）优选口头报告专场，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授就“BL-B01D1, an EGFR x HER3 Bispecific Antibody-drug Conjugate (ADC), in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (UC)”进行了口头报告，首次向国际同道介绍了双特异性抗体BL-B01D1在既往治疗过的转移性尿路上皮癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效结果。

此外，叶定伟教授团队还有多项研究将在当地时间9月15日于壁报区进行展示。中国医学论坛报特别邀请叶定伟教授对团队研究进行了深入解读，精粹如下。

专家简介

专家访谈

BL-B01D1 这一双特异性ADC 既往一度在肺癌、鼻咽癌等实体瘤中显示出了良好疗效，本次将这一药物应用于尿路上皮癌疗效如何？与尿路上皮癌的病理生理学基础有什么相关性？

泌尿系统肿瘤是常见的恶性肿瘤，晚期泌尿系统肿瘤对于铂类化疗较为敏感，但有效率仅为50%，免疫治疗有效率有限，患者的中位总生存期约为14个月，5年生存率仅为10%~20%，这部分患者的预后亟待改善。

近年来，抗体药物偶联物（ADC）在尿路上皮癌取得了突破性进展，NECTIN4、TROP2、HER2等靶向的多个ADC类药物获批适应证。BL-B01D1 是我国自主研发的双特异性ADC类药物，也是全球范围内同类首个（FIC，first-in-class）可同时靶向EGFR 和HER3 靶点的ADC。本次EMSO大会，我首次汇报了BL-B01D1在既往治疗过的转移性尿路上皮癌患者的安全性、耐受性及初步疗效结果。

结果显示，BL-B01D1在先前接受过治疗的尿路上皮癌患者中，显示出令人鼓舞的初步疗效和良好的安全性，且在不同水平的EGFR和HER3表达患者中均观察到了临床活性。最常见的治疗相关不良事件为血液学毒性。与靶向EGFR和HER3相关的毒性的发生率和严重程度相对较低，且未观察到新的安全性信号。

为何EGFR/HER3双抗在尿路上皮癌中表现出出色的疗效信号，对于其分子机制的探索还有很长的路要走。从目前已知的机制来说：EGFR和HER3在膀胱癌中具有很高的表达率，且EGFR与HER3的激活或突变与肿瘤发展、耐药等密切相关。

BL-B01D1一方面可同时靶向EGFR、HER3 两个肿瘤相关靶点，从而对EGFR及HER3 旁路通路同时进行阻断，同时实现针对EGFR依赖肿瘤的靶向杀伤并有效防止HER3 引起的耐药；另一方面，可以携带小分子毒素拓扑异构酶Ⅰ抑制剂精准投放至EGFR、HER3阳性的肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，减少小分子毒素对体内正常细胞的杀伤。简单总结来说，EGFR/HER3双抗ADC携带了更多的魔法子弹头，从而达到了杀敌一千而不自损的效果。

作为一块“难啃的硬骨头”，CHART 研究为高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗带来了哪些改变，有什么重要意义？

我国前列腺癌的发病率逐年升高，严重影响着男性健康。由于早期症状不明显、筛查不及时等原因，接近一半的患者在首次就诊时即为转移状态，5年生存率不足30%。转移性前列腺癌分为低瘤负荷和高瘤负荷。瘤荷越高，肿瘤负担越重，远期预后往往更差。我国自主研发的新型二代雄激素抑制剂瑞维鲁胺具有更高的雄激素受体结合力、更高的药物暴露水平、更高的中枢神经系统安全性，因此我们设计了一项Ⅲ期、全球多中心临床研究，向“转移性高瘤负荷前列腺癌”这块难啃的硬骨头发起了冲击。

令人欣喜的是，CHART研究结果不负众望，与比卡鲁胺相比，瑞维鲁胺组死亡风险降低42%，影像学进展或死亡风险降低54%。即对于初诊发现转移的前列腺癌患者来说，选择瑞维鲁胺可以显著延长肿瘤控制的时间及生存时间。除此之外，由于瑞维鲁胺的中枢神经系统安全性高，显著降低了癫痫及其他中枢神经系统毒性的影响，其他药物严重不良反应也很少见，真正做到了 “低毒高效”的特点。瑞维鲁胺改变了转移性前列腺癌只有进口药物为主的治疗局面，且具有更高的疗效和更低的毒性，使得国人真正受益于自己研发的创新药。

请您介绍一下溶瘤病毒疗法与传统的单抗或双抗类药物相比有何优势？在NMIBC 中的治疗前景如何？

溶瘤病毒疗法与传统单抗或双抗类药物相比，具有多重优势：

（1）溶瘤病毒可直接感染并杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞；

（2）溶瘤病毒裂解肿瘤细胞从而释放的肿瘤抗原能够激活机体免疫系统，启动对肿瘤的免疫识别和清除，增强抗肿瘤免疫。

（3）病毒可携带治疗基因，实现多重靶向治疗；

（4）溶瘤病毒在肿瘤细胞中能进行自我复制。而传统抗体类药物主要依赖于阻断特定通路或靶标，治疗范围较为局限，且耐药性问题日益突出。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，由于早期出现血尿等症状，患者能够得到及时的诊断和治疗，70%左右的患者诊断时处于非肌层浸润性膀胱癌，即NMIBC阶段。尽管膀胱癌患者的生存率较高，但对于反复发作NMIBC或肌层浸润性膀胱癌，一般需进行根治性膀胱切除术，膀胱切除后，患者生活质量大幅下降。如何预防复发，尽可能保住患者的膀胱，提高患者生活质量，是NMIBC治疗的重点。目前临床上对于NMIBC的治疗手段有限，主要为卡介苗BCG膀胱灌注治疗，或者采用膀胱内化疗或抗体类药物等。患者最终还是面临疾病的复发问题，因此患者需要新型的保膀胱治疗药物。

溶瘤病毒疗法展现出独特的应用潜力，可为患者带来新的保膀胱治疗选择。其可以通过局部注射至膀胱内，直接靶向癌细胞并引发局部强烈的免疫反应，增强患者的抗肿瘤免疫力。且能减少传统化疗的副作用，提高患者生活质量。另，溶瘤病毒裂解肿瘤细胞释放的肿瘤抗原能够启动对肿瘤的免疫识别和清除，形成“免疫记忆”，预防肿瘤复发，可应对NMIBC的治疗常面临的较高复发率和局部进展风险。

您和团队在泌尿肿瘤领域成果丰硕、经验丰富，不仅为国内泌尿肿瘤防治水平的提升贡献了力量，也多次在国际领域发出中国之声。那么，您认为目前国内泌尿肿瘤的诊疗水平还存在哪些差距？要弥补这些差距，未来该从哪些方面进行努力？

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科是国内规模最大，影响力最强，辐射面最广的泌尿肿瘤研究中心，多年来我们致力于提升外科、内科、放疗、影像、病理等多学科综合能力，多项研究成果发表在Lancet Oncology、JCO等杂志，并多次参与国际学术会议，是泌尿系统肿瘤国际舞台上的中国声音代表。

但是我们也必须看到国内外诊疗水平的差距，并在反思中不断前进：

（1）由于社会环境因素等原因，国内泌尿系统肿瘤初诊为局部晚期或远处转移的人群高于西方人群。健康筛查、科普宣传等提高居民健康意识的措施必不可少，我们科室通过定期举办三大癌种的健康科普讲座，各类平台宣传等，向健康人群或患者宣讲肿瘤知识。

（2）目前我国的医疗发展不平衡的矛盾较为突出。我国沿海发达地区的医学中心往往有健全的多学科团队、较好的药物可及性，诊疗水平已经与国际接轨。但由于经济落后等原因，部分地区的泌尿系统肿瘤存在诊疗不规范等情况。我中心每年都会举办3-4次大型学术交流会议，促进同道交流学习，为提高诊疗规范做出努力。

（3）影响力大的大型随机对照临床研究少于国际。近年来，中国学者牵头的大型国际多中心临床研究，比如CHART研究在国际学术界产生了巨大的影响，但是我们必须看到总体数量少于国际老牌肿瘤研究中心，这需要泌尿同道共同努力，推进更多可以改变治疗格局的临床研究，造福患者。

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