编者按
17q12微缺失综合征是一种遗传性疾病，缺失发生在17号染色体长臂q12上，缺失的区域包括HNF1β在内的多个基因。17q12微缺失综合征具有极低的患病率，每10万人中大概有1.6人患病，并具有高外显性和可变表达性。染色体的缺失既可遗传自父母，也可为新出现的突变，大部分17q12微缺失综合征病例是由新发变异引起。该病不仅较为罕见，且染色体缺失区域所包含的基因不同，引起的临床表现也有所区别。17q12微缺失综合征主要临床表现包括以下3个方面：肾囊肿和糖尿病综合征、苗勒管发育不全（MA）、精神/神经发育障碍，个体间的表现具有差异性，临床表现轻重不一。本病临床表型缺乏特异性，无家族史，易误诊为2型糖尿病。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享了一例关于该病的诊治经过，以期帮助提高大家对该病的认识。
患者基本信息
患者男性，20岁，主因“口渴、多饮、多尿、乏力1年”于2022年10月7日入院。
现病史
患者为年轻男性，于1年前无明显诱因出现口渴、多饮、多尿、乏力症状，外院就诊诊断为“2型糖尿病”，予口服二甲双胍和格列美脲降糖效果不佳，改为胰岛素降糖治疗，入院前应用门冬胰岛素早22U晚22U餐前5分钟皮下注射，未严格控制饮食，空腹血糖波动于7.0~9.0 mmol/L，疏于监测餐后血糖，无低血糖发生。病程中患者无四肢麻木，无发作软瘫，无尿频、多尿，无手抖、心慌等症状，睡眠良好，大便正常，体重无明显变化。
既往史、家族史及个人史
无高血压、心脏、神经、精神等疾病。家族中无糖尿病、高血压等遗传性疾病史。否认吸烟、饮酒。足月顺产，自幼生长发育及智力与同龄人相仿。
体格检查
体温36.2℃，脉搏80次/分，呼吸18次/分，血压105/74 mmHg。一般状态可，神清语利，发育正常，营养中等，体形偏瘦，听力正常，眼球无突出，甲状腺未触及肿大，查体未见阳性体征。身高172 cm，体重56.8 kg，体重指数（BMI）19.2 kg/m2。
辅助检查
尿常规：尿糖（-），酮体（-），蛋白（±）。尿微量蛋白：正常。生化系列：葡萄糖7.73 mmol/L，胆固醇4.15 mmol/L，甘油三酯1.30 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.36 mmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT）54.4 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）27.6 U/L，γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）177.3 U/L，总胆红素（TBIL）29 μmol/L，直接胆红素（DBIL）9.8 μmol/L，间接胆红素（IBIL）19.2 μmol/L，碱性磷酸酶（AKP）69.6 U/L，尿素氮4.57 mmol/L，肌酐56.6 μmol/L，Ca2+ 2.48 mmol/L，K+ 3.02 mmol/L，Mg2+ 0.43 mmol/L，Cl- 92.8 mmol/L，CO2CP 28.21 mmol/L。
甲状腺功能和甲状腺抗体正常。糖尿病相关抗体：抗胰岛素抗体（IAA）6.403 U/ml，谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）9.557 U/ml，抗胰岛细胞抗体（ICA）6.707 U/ml；血清C肽0.691 ng/ml（0.929~3.73 ng/ml）。乙肝、丙肝、自身免疫性肝病抗体及抗核抗体阴性。葡萄糖胰岛素释放试验见表1。血、尿离子监测及肾素-血管紧张素-醛固酮系统检测见表2及表3。
表1. 葡萄糖胰岛素释放试验
表2. 血、尿离子监测
表3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统检测
肝胆脾彩超未见明显异常。泌尿系彩超左肾中部可见大小约1.4 cm×1.1 cm囊性无回声团，右肾中部可见大小2.9 cm×2.6 cm囊性无回声团，左肾盂分离，范围4.7 cm×1.1 cm，双肾弥漫性病变，双肾囊肿。心脏彩超各心房、心室内径在正常范围内，二、三尖瓣少量反流，左心功能未见明显异常。标测心电图ST-T改变。眼底检查：双眼底小瞳下可见出血点。肾上腺CT未见明显异常，肾动脉彩超未见明显异常，氢氯噻嗪、呋塞米试验不敏感，氢氯噻嗪反应更不敏感。
疾病诊断思考
根据患者目前两大特点，究其病因，由此引发思考，诊断时一以贯之——一元论或二元论？是单基因糖尿病合并低钾、低镁血症？还是继发肾性失镁失钾合并糖代谢异常？还是Gitelman综合征低钾、低镁导致的糖代谢异常？此外，患者尿钾无明显大量丢失，RAAS无明显激活。因此，将重点放在低镁血症的鉴别诊断。目前报道的常见原因包括高尿钙低镁血症、Gitelman样低镁血症、线粒体低镁血症、其他低镁血症。鉴于患者同时有糖尿病、Gitelman样低镁血症、双肾囊肿的特点，考虑到MODY5可能性大，因此建议患者完善基因检测。通过高通量测序方法发现受检者在chr17q12区域发生约1.3Mb片段缺失，其中包含ZNHIT3、MYO19、PIGW、LHX1、HNF1β等多个功能基因，该区域缺失与17q12微缺失综合征相关。
治疗方案
门冬胰岛素早25U晚22U餐前5分钟皮下注射，二甲双胍早0.5 g 午0.5 g 晚0.5 g每日3次饭后口服，达格列净10 mg每日1次口服；门冬氨酸钾316 mg/次，门冬氨酸镁280 mg/次，每日3次口服。治疗后患者口渴、多饮、乏力症状明显缓解。治疗3个月后复查，HbA1c 7.1%，血K+ 3.71 mmol/L，血Mg2+ 0.67 mmol/L。
最后诊断
17q12微缺失综合征；糖尿病分型MODY5。
病例诊疗思考与总结
17q12微缺失综合征以肾脏、胰腺发育及功能障碍、早发糖尿病和神经症状为主要表现。该患者彩超检查提示左肾中部可见大小约1.4 cm×1.1 cm囊性无回声团，右肾中部可见大小2.9 cm×2.6 cm囊性无回声团，左肾盂分离，范围4.7 cm×1.1 cm，双肾弥漫性病变，双肾囊肿。这与文献报道的85%~90%肾脏结构或功能异常相符，与肝细胞核因子1β（HNF1β）参与调控多种肾脏基因密切相关。此外，HNF1β还可导致肾小管间质疾病，患者常伴有低镁、低钾血症，低镁血症是肾脏疾病最初和主要的临床表现[1,2]。
HNF1β调节胰岛细胞生成和维持血糖稳态，HNF1β缺失可导致40%~60%的患者出现胰腺结构或功能异常，MODY5是常见表型为17q12微缺失综合征的重要组成部分。单纯MODY5患者虽然HNF1β基因内或全基因突变，胰岛功能受损，但80%患者存在残存胰岛素分泌，早期可以应用口服降糖药有效控制血糖。但17q12缺失综合征患者的BMI较基因内HNF1β突变患者更低，在诊断为糖尿病时更需要胰岛素治疗[3]。本例患者BMI 19.2 kg/m2，口服降糖药控制效果不佳，需要依赖胰岛素。
该患者既往无病毒性肝炎，无自身免疫性肝病和脂肪肝，但生化系列提示ALT 54.4 U/L，AST 27.6 U/L，γ-GGT 177.3 U/L，TBIL 29 μmol/L，DBIL 9.8 μmol/L，IBIL 19.2 μmol/L，AKP 69.6 U/L。肝脏功能或结构异常与以往文献报道相符，17q12微缺失综合征患者肝脏病变发生率65%，特异性HNF1β缺失导致肝内胆管畸形和黄疸，活检通常为肝内胆管狭窄、脂肪变性和门静脉周围纤维化等多种表现[4]。
17q12微缺失综合征患者发育迟缓和神经精神障碍发生率分别为58%和27%。该患者无明显精神神经系统发育异常，用单一的HNF1β突变很难解释，可能受邻近基因突变影响导致功能障碍。LHX1在神经细胞分化中发挥作用并已经证明与癫痫、孤独症和智力低下有关；ACACA表达减少与神经退行性疾病和自闭症相关[5-7]。
17q12染色体微缺失为全世界范围罕见的遗传病，多为产前诊断。我国已有患者多因肾脏病变或精神神经系统异常在产前及婴幼儿期诊断的报道[8]。这与基因检测尚未普及密切相关，对于该患者，了解其基因病的特点更有助于了解遗传风险和产前检查内容。17q12染色体微缺失患者中先证者新发病概率高达75%，遗传占25%，因此该患者没有家族史。但是，该病的遗传风险为50%，该患者虽然有17q12染色体，但其表型并不严重，而典型患者还可能出现精神神经系统疾病，可表现为智力障碍、自闭症或精神分裂症。因此，对其下一代生育建议进行积极的产前咨询和检查。
MODY是一类少见的特殊类型糖尿病，占糖尿病患者的1%~5%，具有常染色体显性遗传特征，有14个亚型，通常在25岁之前发病，并有3代或3代以上的糖尿病家族史。MODY5是一种罕见的亚型，占MODY的2%~6%。HNF1B基因的表达异常会导致胰岛细胞功能受损，影响胰岛素的合成和分泌，从而导致糖尿病。MODY5属于缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病。在疾病的初期，大部分患者因保留有一定的胰岛功能而无需依赖胰岛素，随着糖尿病病程进展，患者胰岛功能逐渐减退，最终需要胰岛素治疗[9]。本例患者最早的症状为血糖升高，因此，初期被误诊为“2型糖尿病”。因电解质异常进行基因检测发现染色体长片段丢失，修正糖尿病分型诊断为“MODY5”。
总之，临床上多种表型合并发生时，切忌简单对症，应积极寻找病因。基因检测不仅有助于精准诊断，更有利于治疗选择和预后判断。
结语
17q12微缺失综合征是一种罕见的染色体异常疾病，临床表型复杂、异质性大，其中MODY5以出现难治性低镁血症等为主要临床特征。本病在国内报道较少，临床医师对其认识有限，因此容易出现误诊和漏诊。对早发糖尿病患者，临床医师需要关注患者有无合并电解质紊乱和泌尿生殖系统异常，重视遗传学基因检测。胰岛功能保留患者可能对促泌剂有反应，可减少或推迟使用胰岛素，但随着胰岛功能下降仍需胰岛素治疗，规律口服有机盐镁补充剂补镁、积极补钙和补维生素D治疗，动态监测电解质以及肾功能并及时调整治疗方案。
参考文献
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