AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：Peperomin E及其口服生物可利用类似物通过靶向硫氧还蛋白还原酶诱导氧化应激介导的APC凋亡。

早期未成熟的 CD34+ AML细胞亚群-APC，通常对常规化疗有抵抗力，这使得它们在很大程度上是 AML 复发的原因。然而，迄今为止，根除 APC 仍然是一项重大挑战。我们之前报道了一种天然存在的 secolignan-Peperomin E (PepE) 及其类似物 6-甲基 (羟乙基) 氨基-2, 6-dihy dropeperomin E (DMAPE)，它们选择性地靶向并诱导 KG-1a CD34+ 中氧化应激介导的细胞凋亡体外细胞（一种 APC 样细胞系）。因此，我们在本研究中进一步评估了这些化合物的功效和作用机制。我们发现 PepE 和 DMAPE 具有相似的消除初级 APC 的潜力，在体外和体内对正常细胞没有实质性的毒性。从机制上讲，这些药物通过与 C 端氧化还原中心的硒代半胱氨酸残基共价结合，选择性地抑制 TrxR1，这是一种在 APC 中异常表达的抗氧化酶。由 PepE (DMAPE) 介导的 TrxR1 抑制导致细胞硒受损硫氧还蛋白还原酶衍生的凋亡蛋白 (SecTRAP) 的形成、Trx 的氧化、氧化应激的诱导以及最终激活 APC 的凋亡。我们的结果证明了一个潜在的抗 APCs 分子靶点 - TrxR1，并为 PepE（DMAPE）诱导的 APCs 细胞毒性的机制提供了有价值的见解，并支持对 PepE（DMAPE）相关疗法治疗复发性 AML 的进一步临床前研究。

Cytarabine（Abmole，M2292，纯度>99%） 用于处理小鼠和KG-1a CD34+，进行NOD/SCID 小鼠检测（50 mg/kg）、细胞内ROS测量（5µM）等试验。

Fig. 2. PepE and DMAPE selectively against CD34+ AML cells in a dose dependent manner.

体外实验结果表明，Ara-C 对 NBM 和 hBMSC 细胞的毒性高于 PepE 和 DMAPE，而对 AML 祖细胞没有明显的毒性。综上所述，这些结果表明 PepE 和 DMAPE 都对 Ara-C 抗性原代 CD34+ AML 细胞表现出强烈和特异性的毒性，而 DMAPE 在高剂量时表现出比其母体药物 PepE 更小的毒性作用。

Fig. 5. Therapeutic efficacy of DMAPE on suppressing the growth of KG-1a CD34+ cells in NOD-SCID mice model.

体内实验结果表明，Ara-C 对 KG-1a CD34+ 细胞的体内疗效不显着，用 Ara-C 治疗的小鼠在治疗 5 周后显示出强烈的荧光素酶信号。上述研究结果证实，与常规化疗药物 Ara-C 不同，DMAPE 治疗可有效抑制 APCs 对小鼠模型骨髓和其他重要器官的侵袭，表明其可进一步开发为新药 APCs靶向治疗的候选者。

鸣谢：Xinzhi Wang, et al. Redox Biol. 2019 Jun;24:101153.