研究背景

由于有机化学合成领域的不断发展，功能化有机分子中的C–H键逐渐成为研究的焦点。C–H键的活化为合成规划提供了新的可能性，使得合成路线更为高效，特别是在合成药物和农药等有价值目标化合物方面。然而，虽然已经发现了许多能够活化C–H键的化学系统，但实现C–H键裂解的基本步骤类型相对较少，这一问题一直困扰着有机化学家们。 在C–H键活化的研究中，已经确定了几种主要的机制，包括氧化加成、定向金属化、H原子抽取和卡宾或亚胺的插入。

然而，这些机制并不能涵盖所有的情况，因此寻找以前未探索的C–H活化机制变得至关重要。 为了揭示新的C–H活化模式，一些科学家着眼于碳正离子的远端消除反应，希望通过这种方式实现C–C键的形成。与常见的碳正离子倾向于酸化邻近的β-C–H键不同，这种远端消除反应涉及到远端C–H键的酸化，从而引发新的C–C键的形成。然而，这种远端消除反应的可行性和选择性仍存在许多未知。

成果简介

为了解决这一挑战，奥地利维也纳大学（University of Vienna）Nuno Maulide课题组在Science期刊上发表了题为“Remote proton elimination: C–H activation enabled by distal acidification”的最新论文。本研究旨在解决远端C–H键活化的问题，并提出了一种通过远端消除反应实现C–C键形成的新方法。研究人员通过对环癸基碳正离子的反应进行了深入的实验和计算研究，发现了一种能够选择性地促进远端消除反应的热力学条件。与此同时，他们也证实了所提出的方法在十氢化萘的合成中的有效性，从而填补了当前研究中的一项重要空白。

值得一提的是：这是Nuno Maulide教授团队在今年发完首篇Nature之后，现已发表的第二篇Sciecne！

图文解读

图1展示了不同类型的C–H键反应性，包括已建立的C–H键活化机制以及碳正离子的典型反应性。其中，图1A呈现了已知的四种主要C–H键活化机制，而图1B展示了碳正离子的典型反应性，以及图1C则说明了通过远端酸化进行的远端质子消除的反应。通过这些研究，研究者成功地揭示了一种新的C–H活化模式，即通过远端质子消除来实现碳-碳键的形成。这种远端消除反应对于合成十氢化萘等有价值化合物具有重要意义，因为它不依赖于定向基团或贵金属，并且具有极佳的位置选择性。

图1：C–H键反应类型。 在图2中，为了阐明独特的C–H活化模式，研究者报道了碳正离子的远端消除反应，从而实现C–C键的形成。图2A解释了远端消除选择性的热力学机制基础，而图2B则对比了从中间碳正离子进行的β消除和区域汇合ζ消除，给出了反应产率和对映选择性的具体数据。图2C展示了实验验证区域汇合性的结果。通过深入的理论分析和实验验证，研究者还揭示了远端消除反应的热力学和区域汇合性特征，为进一步的有机合成方法的发展提供了新的思路和策略。

图2. 反应发展。 在图3中，研究者探索了远端消除反应的底物范围，旨在评估该反应对不同结构底物的适用性。通过对1-、2-和3-取代的环癸烷醇以及烯烃底物进行反应，他们展示了该反应对多种底物的容忍性和高效性。首先，他们发现1-取代环癸烷醇是最容易合成的，因此占了大部分的调查。他们发现，不论底物上的取代基是电子亏损还是电子富余的杂环结构，都能够有效地发生远端消除反应，生成相应的十氢化萘衍生物。此外，他们还展示了在较温和的条件下，如使用更少量的三氟甲磺酸，在克级规模上合成喹啉衍生物的可行性。

图3. 环内消除的底物范围。 在图4中，研究者进一步探讨了远端消除反应的机理细节，特别是关于C–H活化、选择性和区域汇合的问题。通过核磁共振研究和密度泛函理论（DFT）计算，他们提出了关于碳正离子中间体结构和反应途径的假设。尽管之前的研究结果表明环癸基阳离子的存在，但他们的控制实验排除了H2生成和环癸基阳离子的可能性。他们提出了一种新的机理模型，强调了反应条件和反应物的基性对H2排放和H+消除的决定作用。

图4. 与超酸结果的比较。 为了进一步探究远端消除反应的选择性以及产物的选择性形成，研究人员进行了密度泛函理论（DFT）计算，并在图5中展示了竞争性消除反应途径的反应能垒。从1,6-μ-桥联阳离子A-a和1,5-μ-桥联阳离子D-a出发，他们计算了远端消除和β消除的反应轨迹。计算结果显示，1,5-μ-桥联阳离子D-a相比于1,6-μ-桥联阳离子A-a更加稳定，且远端消除反应的动力学障碍较大。这解释了为什么在实验中观察到的产物主要是十氢萘，而不是双环[5.3.0]癸烷。这些计算结果对于理解远端消除反应的选择性及产物形成机理提供了重要线索。

图5. 竞争性消除轨迹。 在图6中，研究人员介绍了进一步的合成应用。通过利用受He, Liu和Chen等人启发的HAT（氢原子转移）介导的手段，他们探索了远端C–H活化产物的外消旋化反应。实验结果表明，使用azidobenziodoxole (BIN3, 14)可以实现产物的转化，并提供了单一立体异构体的产物。这一反应展示了远端C–H活化产物的进一步转化的潜力，并为合成化学领域提供了新的合成策略。

图6. 进一步的合成应用。

研究结论

本文揭示了远端质子消除这一独特的C–H活化模式，为有机合成领域开辟了新的合成策略和反应路径。通过深入的实验和理论研究，研究人员成功地开发了一种高效的方法，利用远端质子消除反应合成十氢萘。这一方法不仅具有区域转换性，还无需引导基团或贵金属催化剂，表现出优越的位点选择性和产物选择性。此外，远端质子消除反应还涉及中等环的应变释放，突破了小环应变释放在该领域的主导逻辑。通过该研究，我们不仅深化了对C–H活化反应机理的理解，还为合成化学提供了一种新的思路，可以更高效地合成具有复杂结构的有机分子。 在未来，这一研究成果将为有机合成化学家提供新的合成工具和策略，推动新型药物和功能材料的开发。通过进一步探索远端质子消除反应的机理和应用，我们可以更好地理解和利用C–H键的活化，为绿色合成化学和药物化学领域的发展做出贡献。此外，本研究还为有机合成化学的未来发展指明了方向，鼓励研究人员开展更多创新性的研究，以解决合成化学中的挑战，并为人类社会的发展做出更大的贡献。

文献信息

Phillip S. Grant et al. ,Remote proton elimination: C–H activation enabled by distal acidification.Science384,815-820(2024).

DOI:10.1126/science.adi8997