元帝司马睿命令陶侃讨伐杜弢（西晋末年的盘踞在长江中上游的大流民首领），同时命令振威将军周访、光武将军赵诱受陶侃节度。陶侃令周访、赵诱为前锋，令侄子陶舆为左甄（阵），进攻敌军，破之。当时，周顗（王导有言“我不杀伯仁，伯仁因我而死”，周顗字伯仁）为荆州刺史，坐镇浔水城，杜弢的部队洗掠了良口。陶侃命令部下朱伺前去救援，杜弢的部队退守泠口。

这一次，陶侃卓越的领导才能又得到了淋漓尽致的发挥。陶侃以及周顗的部队都集结在了浔水城，按照一般人的想法，要么进攻，要么以逸待劳待敌来攻，但是陶侃嗅到了危险的气息，他对属下诸将说：“杜弢在浔水城肯定讨不到便宜，因此杜弢肯定会放弃浔水城而去攻打武昌，我们都出来了，武昌防守空虚，如果我们不预为之所，后果不堪设想！我军现在昼夜兼行，三天可至武昌，但是不知道各位能否在吃不饱的情况下与敌人作战？”有一个叫吴寄的将领说：“别说三天，坚持十天也没问题！白天打仗，晚上抓鱼果腹，足矣！”陶侃感慨地说：“卿健将也！”于是陶侃率军回援武昌，果然杜弢率大军前来进攻，因为早有准备，而且杜弢计划破产，陶侃派朱伺主动迎击敌军，杜弢大败而退，虏获了大量辎重，杀伤大量敌军。

作为一个领导者，万军之中斩上将首级不是最重要的，清廉如水也不是最重要的，甚至爱民如子也不是最重要的，最重要的是你能做出正确的决定，带领你的集体走向成功。所以，对于一个合格的领导者来说，准确的预判是必不可少的技能，这种能力叫“我预判了你的预判”，显然在这一点上说，陶侃是一个优秀的领导者。

打赢了这场战役后，陶侃立即派参军王贡向王敦报捷，听完战场汇报后，王敦感慨地说：“如果没有陶侯，也就没有荆州了！伯仁刚上任就被敌人打败了，去哪里找个胜任的荆州刺史啊！”王贡立即说：“鄙州现在正是多灾多难的时候，恐怕非陶龙骧无人可以胜任刺史了！”王敦也认为陶侃才是荆州刺史的最佳人选，于是一边上表朝廷，一边任命陶侃为使持节、宁远将军、南蛮校尉、荆州刺史，辖区含西阳、江夏、武昌三郡，陶侃先是坐镇于沌口，后来又移镇沔江。这期间，陶侃派朱伺讨平了江夏乱军。

乱军王冲自称荆州刺史，占据了江陵城。王贡复命经过竟陵时，假托陶侃的命令，任命杜曾为前锋大都护进攻王冲，杜曾杀死了王冲接管了王冲的部队。

由于杜曾本来是与王冲一同作乱的，所以当陶侃召集杜曾前来述职时，杜曾没有听命，而王贡又担心自己会被冠以矫命的罪名，于是杜曾、王贡又举起了反旗攻打陶侃。杜曾、王贡先打败陶侃的都护郑攀于沌阳，又败朱伺于沔口。

为了避其锋芒，陶侃准备退守涢中，但是陶侃的部将张奕（本来就是一个降将）打算背叛陶侃，张奕对陶侃说：“敌人都打到家门口了，这时候主将一动，必然会被敌人所乘啊！”人非圣贤孰能无过，陶侃也有点举棋不定，结果就耽误撤军时机，陶侃的部队被叛军打了个措手不及，陶侃本人差一点被俘虏，敌人勾住了陶侃的旗舰，无奈之下陶侃只能驾小船逃跑，多亏了朱伺拼命抵挡，陶侃才逃了出来。这一战之后，张奕投奔了杜曾，陶侃也被免去一切官职，王敦上表朝廷让陶侃以白衣的身份继续工作（白衣领职）。

陶侃并没有自暴自弃，也没有向朝廷谈条件，而是继续尽心尽力的工作，率领周访等进攻湘城，以杨举为前锋，又一次大败杜弢，陶侃驻军于城西。陶侃的左史很为陶侃鸣不平，于是给王敦写了一封长信，信中表达六个意思：一是陶侃自出道以来，以一旅偏师多次重创敌军；二是陶侃治军、治民成效显著；三是虽然白衣领职，依然尽心尽职，在缺少补给的情况下重创敌军；四是虽然有时会撤退，但那是迫不得已的战略撤退，而不是畏敌不前；五是像陶侃这样不伐功、数有功的将帅实在少有；六是荆州不能没有陶侃，如果没有陶侃，朝廷将无西大门！王敦也想依仗陶侃对付杜弢，看完信后就请求朝廷恢复了陶侃的官职。

杜弢为解湘城之围，用张奕的计策，派王真带领三千精兵，出武陵江，诱五谿蛮，表面上在长江上抢劫官军的运船，暗地里长途奔袭武昌。陶侃又识破了敌人的计划，将计就计，派郑攀及伏波将军陶延趁夜色赶往巴陵，出其不意偷袭了王真，当场斩杀千余人，俘虏一万余人。王真灰溜溜的逃回了湘城，杜弢疑心病犯了，他认为张奕可能是个双面间谍，为确保安全，杜弢处死了张奕。湘城中人人自危，投降的人络绎不绝。

不战而屈人之兵，上兵伐谋，陶侃并不急着进攻，但是杜弢坐不住了，于是命令王真率军挑战，为了气势需要，王真把脚横在马上，估计嘴上也没少放炮，陶侃面对挑衅并没有生气，而是对王真说：“杜弢在作益州小吏时，监守自盗！他爹死了，杜弢不奔丧！卿本佳人，奈何给这种不忠不义不孝的人卖命？你仔细想想，从古自今，做贼的人有哪一个是善终的？”王真一听，是这个理儿啊！不知不觉中气势没了，脚也放正了，一副怅然若失的表情。

陶侃一看有戏，趁热打铁，立即又派人给王真送去了劝降信，并捎去了一缕头发作为信物，王真投降了！人人思变，杜弢再待下去估计就成光杆司令了，于是杜弢脚底抹油跑了，陶侃收复了长沙，俘虏了毛宝、高宝、梁堪。

陶侃振旅而还。王敦坐不住了，他怕陶侃在荆州一步步做大，于自己将来的大事不利（后来王敦的造反）。

陶侃打算回江陵的途中去向王敦道别，但是皇甫方回及朱伺等人建议陶侃不要去，陶侃还是去了，结果王敦扣留了陶侃，并重新任命陶侃为广州刺史、平越中郎将，同时任命王廙为荆州刺史代替陶侃。陶侃的佐吏将士们不干了，他们不断地向王敦表示希望能让陶侃继续留在荆州。在王敦看来，这一切都是陶侃的授意，而且说明陶侃在荆州真的坐大了，所以陶侃更不能留在荆州了。

陶侃的部将郑攀、苏温、马俊等人不愿意随陶侃南行，于是投降了杜曾共同拒绝王廙主政荆州。这就不得不让王敦认为是陶侃的授意了，一个除掉陶侃的想法出现了，但是王敦还有些犹豫。陶侃大义凛然地对王敦说：“天下大事还要您来决断，有什么事让您这么犹豫？”说完陶侃就借上厕所走了出去。

咨议参军梅陶、长史陈颁对王敦说：“周访和陶侃有姻亲关系，两人如左右手，如果砍了左手，右手怎么会无动于衷？”王敦恍然大悟，于是大排筵席为陶侃饯行。当天晚上，陶侃就逃离了是非之地！王敦并没有放弃对陶侃的控制，把他儿子陶瞻留在了身边做了参军。

陶侃赶到豫章见到了周访，流着泪说：“没有你这个外援，我恐怕就死于王敦之手了！”随后，陶侃赶到了始兴。