AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：LY573144（lasmiditan）在药物过度使用性头痛的临床前模型中的评估。
药物过度使用是一个使头痛疾病的治疗复杂化的重要问题。最有效的偏头痛急性治疗药物都具有诱发药物过度使用性头痛(MOH)的能力。正在开发新的急性偏头痛特异性治疗方法。然而，由于药物过度使用性头痛的潜在机制尚不清楚，因此很难预测任何特定的急性药物是否会在易感个体中诱发MOH。LY573144 (lasmiditan)是一种5-HT1F受体激动剂，最近在3期试验中显示可有效治疗偏头痛的急性治疗。本研究的目的是确定在临床前大鼠模型中频繁给药lasmiditan是否会诱发与MOH一致的行为。
Sprague Dawley大鼠在2周内口服6剂lasmiditan (10 mg/kg)、舒马曲坦(10 mg/kg)或无菌水，并使用von Frey细丝定期评估眶周和后爪区域的皮肤异常性疼痛。测试一直持续到机械敏感性恢复到基线水平。然后对大鼠进行强光应激(BLS)或一氧化氮(NO)供体给药，并在5小时内每小时评估眶周和后爪区域的皮肤异常性疼痛。结果显示，lasmiditan和舒马曲坦在眶周和后爪区域均表现出相当水平的药物引起的皮肤异常性疼痛，停药后缓解。lasmiditan和舒马曲坦预处理均导致由BLS或NO供体诱发的皮肤异常性疼痛。结果表明，在MOH的临床前大鼠模型中，口服lasmiditan与舒马曲坦类似，可在眶周和后爪区域诱导急性暂时性皮肤异常性疼痛，消退后可能会被推定的偏头痛触发因素再次诱发。这些结果表明，lasmiditan具有通过持续潜伏的外周和中枢敏化机制诱导MOH的能力。
Sumatriptan succinate（Abmole，M2048，纯度99.25%）是一种含有磺酰胺基团的曲坦类磺胺类药物，用于治疗偏头痛。本研究中，将其用于对大鼠的处理（6 mg/kg或10 mg/kg，口服，两周）。
Figure 1. Repeated oral administration of sumatriptan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia and sensitizes the animals to putative migraine triggers
在舒马曲坦引发的大鼠中，第22天和第23天的两次强光应激诱导后爪和眶周异常性疼痛持续3-4小时，并在BLS后5小时完全恢复（图1（c）和（d））。在相同的动物中，在第33天给予NO供体硝普钠引起后爪和眶周异常性疼痛（图1（e）和（f））。 结果表明，苏马曲坦引发后的持久致敏作用。6和10 mg/kg剂量的舒马曲坦引起急性和诱发性触觉异常性疼痛。在所有图表中，较高剂量的影响始终较大，并在几个时间点达到显着性。 因此，选择10 mg/kg剂量进行进一步研究。
Figure 2. Repeated oral administration of lasmiditan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia and sensitizes the animals to putative migraine triggers (Experiment 1)
舒马曲坦和lasmiditan在临床上的口服剂量相似，分别为25、50或100 mg（舒马曲坦）和50和100 mg（lasmiditan）。我们评估了相同剂量的lasmiditan和舒马曲坦是否产生相似水平的MOH。重复口服lasmiditan（10 mg/kg，6剂）促进短暂的后爪和眶周异常性疼痛，类似于舒马曲坦诱导的异常性疼痛，到第21天消退（图2（a）和（b））。在lasmiditan致敏大鼠中，第21天和第22天的两次BLS诱发持续4-5小时的后爪和眶周异常性疼痛，这与舒马曲坦致敏大鼠的应激性异常性疼痛在统计学上无法区分（图2（c）和（d））。在相同的动物中，在第28天给予硝普钠（一种NO供体）引起异常性疼痛，表明用lasmi引发后的长期致敏性。
Figure 3. Repeated oral administration of lasmiditan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia (Experiment 2).
Figure 4. Repeated oral administration of lasmiditan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia and sensitizes the animals to stress (Experiment 3).
Figure 5. Periorbital and hindpaw allodynia in lasmiditan (10 mg/kg) or sumatriptan (10 mg/kg) primed rats (Experiments 1–3).
该实验重复了3次，给药方案略有不同（图3和4，并显示了相同的总体结果。在所有三个实验中观察到的平均舒马曲坦和lasmiditan诱导的异常肌痛被绘制为重复剂量数的函数（图5），并显示舒马曲坦和lasmiditan之间没有差异。此外，这些数据表明给药时间的变化可能不会影响启动。相反，每次额外剂量似乎都会随着时间的推移累积地诱导引发。
鸣谢：Jill C Rau, et al. Cephalalgia. 2020 Aug;40(9):903-912.
