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血管化对于促进氧气和营养物质的运输以及有效清除废物至关重要。迄今为止，体内组织工程(TE)支架的新生血管形成依赖于自然细胞反应。有效的血管生成调节对于满足组织代谢需求至关重要。移植后组织替代品的成功依赖于快速和平衡的血管化。因此，在微环境和增强的血管化之间建立有效的联系对于整体移植成功至关重要。
透明质酸(HA)是血管中细胞外基质(ECM)的关键成分（图1A），具有独特的生物物理和生物化学特性，例如粘弹性和屏障功能（图1B）。除了HA在人体中的“构建块”特性外，它还可以影响多种细胞行为，例如粘附、增殖、迁移、分化与特定细胞受体结合以及激活信号通路。基于HA在血管生成中的功能及作用，来自信阳师范学院的聂磊/布鲁塞尔自由大学的Armin Shavandi系统探讨了透明质酸(HA)在血管生成中的复杂作用的最新进展。通过提供关于HA在血管生成中的多方面作用的细致入微的视角，有望促进对借助功能性生物材料优化血管化过程的集体理解。
相关研究成果以“Hyaluronic Acid Role in Biomaterials Prevascularization”为题于2024年9月10日发表在《Advanced Healthcare Materials》上。
图1 HA在血管组织中的结构、功能和位置
1.动脉、静脉和毛细血管中存在天然HA
透明质酸是血管ECM的主要成分之一，透明质酸的周转对于维持组织稳态至关重要。HA功能的多样性与其通过特定HA受体与质膜结合或作为游离聚合物存在于细胞外空间的能力有关。HA可以与各种受体相互作用，如簇决定分子-44 (CD44)、透明质酸介导的运动受体(RHAMM)和淋巴管内皮受体(LYVE-1)（图2A）。HA与其主要受体的信号传导及其相关效应如图1C所示，并在之前的研究中进行了更详细的描述。
图2 存在于血管中的天然HA的作用
2.涉及HA的组织血管化的结构和生化方法
在血管生成过程中，HA信号传导在EC行为中起着重要作用。HA聚合物对组织稳态和病理状态的影响取决于其分子量（图2B）。就HA聚合物的尺寸依赖性分类达成共识，有助于分析HA信号的复杂性。低分子量（LMW）和高分子量（HMW）形式的HA之间的平衡对于调节炎症和组织修复过程至关重要。炎症期间LMW HA片段占主导地位，凸显了HA代谢的动态性质及其在调节免疫反应和组织稳态中的作用。通过将HA视为药物方法的目标，必须考虑诸如HA的体积、应用类型和时间、治疗持续时间以及实现积极结果所必需的潜在稳态调整等因素。除了研究依赖于HA MW的信号通路外，还必须强调HA材料的结构、力学和孔隙率的重要性，以及这些特性如何有助于血管生成。来自不同来源（动物、人体组织、细菌）的HA的利用是研究设计中应仔细考虑的另一个因素
3.HA在血管组织工程中的潜力和挑战
诱导血管长入生物材料仍然是 TE 的主要障碍。HA，尤其是LMW HA，是一种有吸引力的信号分子，也是各种生物医学应用的构建块（图4A）。HA促进血管生成，模仿血管生成和血管生成的自然机制（图3）;然而，原始HA的应用受到其高亲水性和快速降解的限制，导致缺乏持续的新血管形成。可以通过化学改性、将HA与其他更稳定的生物材料相结合或实施HA的控制释放方法部分克服这一限制。如其他地方所述，HA改性可以提高其稳定性并实现交联。通过各种功能组修饰HA主链已发现具有不同交联机制的多种材料。为了生产更稳定的 HA基生物材料，通常会将其他目标分子引入HA的主要功能基团（羧基和羟基）。
图3 VTE中的HA可用于介导新血管形成过程和/或用作血管生成支持支架材料
图4B显示了报告的用于VTE目的的HA的改性形式，同时在表1总结了利用HA与其他聚合物混合形成复合材料的研究，以及涉及将HA分子接枝到其他聚合物链上以创建混合聚合物结构的研究。
图4 基于HA的VTE工程生物材料指南
表1 用于血管化的含透明质酸生物材料的概述（部分）
4.涉及HA的血管化策略
认识到HA对血管形成和血管生成有积极影响，再加上对稳定3D网络中HA分子的广泛生化研究，为开发增强血管形成和支持血管生成的材料开辟了新的可能性。将HA的受体结合特性与其创建类似于天然毛细血管的可渗透筛分基质的能力相结合，可以支持有效的血管网络创建。作者根据HA的主要存在形式将基于HA的材料分为特定组，包括o-HA 片段、纤维、涂层和水凝胶，此外，作者还确定了使用基于HA的材料制造血管状几何形状的研究（表1和2，图5）
表2 用于获得含有HA材料的血管结构的生物制造策略
图5 VTE中HA的利用率
工程结构应旨在模拟连续或有孔的毛细血管，以确保成熟血管稳定，从而确保生理灌注。整合3D架构和功能性HA材料的方法正成为主流，因为它们使我们能够获得更接近自然3D条件的模型。其中，创建纤维、微球或多孔结构的策略正受到关注，因为除了源自HA的生物线索外，它们还提供有益的结构特性。同样，由于 3D 打印中可以实现精确的图案化，基于光或挤压的增材制造工艺比2D铸造或简单的可注射材料更具优势。这些结构和制造方面的进步将工程HA材料的范式转变为结构和生化定制的血管组织再生基质。
5.结论及展望
几乎所有组织都会形成血管——生理活动的主要单位。虽然血管似乎是由血管内皮细胞组成的简单组织，但它们是通过细胞相互作用引起的动态转变而进化的。这种相互作用也可以由生物材料引起。在生物材料中，HA可以作为血管TE的底物发挥独特的作用，因为它既能够模拟血管组成，又能参与信号级联，推动血管生成。此外，HA可以轻松进行化学改性以实现多模态功能化、交联以创建网络、在长时间内降解，并具有可定制的机械性能。
基于所有这些优势，HA已成为新兴VTE解决方案的首选生物材料。以3D打印为前沿的新型生物制造技术正在逐渐在动态构造的制造、辅助血管形成以及提供可调特性和可重构架构方面取得进展。至关重要的是，所有这些方法都依赖于对材料的适当选择，以在最终的VTE构造中灌输所需的品质。
最近的研究提供了越来越多的证据表明HA对体外工程或体内再生的组织构造的新生血管形成具有诱导作用，这可能对于促进功能性生物材料的合理设计至关重要，包括专门调节血管生成的HA衍生材料。目前，大多数研究仍然缺乏HA如何影响血管生成的确切原理。在考虑HA作为辅助血管生成的材料方面，缺乏将生物学与化学和工程相结合的跨学科研究。因此，在这篇评论中，作者强调了将HA与新型生物制造策略相结合对于在再生医学领域定制血管生成和血管化的重要性。
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