编者按：近年来，从根源上探索优化血糖控制的创新策略和方案成为业界关注的焦点。早期联合干预因可及时解除高糖毒性，助力胰岛β细胞功能的改善，迅速成为2型糖尿病（T2DM）管理的新趋势。同时，基础胰岛素/GLP-1RA固定比例复方制剂（FRC)作为新型降糖药物，可针对与T2DM发病相关的多重病理缺陷发挥作用，在早期控糖领域展现出非凡潜力。为此，《国际糖尿病》特邀中南大学湘雅二医院周智广教授，从糖尿病的发病机制出发，解读早期联合策略的重要价值，分享FRC在早期控糖中的显著优势，并展望其在未来糖尿病管理中的重要地位和广阔前景。 先发制“糖” 早期联合策略展价值 周智广教授：尽管T2DM的具体发病机制尚未完全阐明，但胰岛β细胞功能缺陷被认为是T2DM最基本的病理生理学机制基础之一。胰岛β细胞功能损害不仅与患者的血糖控制水平有关，而且与并发症的发生息息相关。2000年，Simona Bo教授等[1]在Acta Diabetol上发表的一项研究，探讨了T2DM中残余β细胞功能和慢性并发症之间的关系。研究共纳入1533名T2DM患者，根据空腹C肽水平的四分位数分组。结果显示，最低分位的患者表现出显著更高的HbA1c水平，以及显著更高的视网膜病变发生率和尿白蛋白排泄率，表明胰岛β细胞功能不仅与血糖控制水平有关，也与涉及视网膜和肾脏等器官的微血管并发症呈负相关。因此，保护和改善胰岛β细胞功能，对于延缓T2DM进展至关重要。 高糖毒性、血糖波动被认为是胰岛β细胞功能损伤的重要原因，早期干预和持久平稳的血糖控制有利于胰岛β细胞功能的长期保护[2]。以往传统的糖尿病药物治疗采取逐步升级的策略，T2DM治疗通常从口服降糖药物（OAD）开始，但当OAD疗效不佳时，往往需要注射制剂以尽快实现早期控糖达标。而近年来以VERIFY研究为代表的探索早期联合策略的研究越来越多，并证实早期联合治疗可使血糖达标实现更早、维持时间更长，从而推动了糖尿病管理策略逐渐向早期联合转变。与单药注射治疗相比，联合注射治疗可以在更短时间内解除高糖毒性，并实现血糖平稳控制： 2018年Diabetes Obesity and Metabolism（DOM）期刊发表的一项分析显示，在LixiLan-O（口服药控制不佳人群，全球研究）和LixiLan-L（胰岛素控制不佳人群，全球研究）研究中，接受甘精胰岛素利司那肽复方制剂治疗的患者分别有60%和46%在12周时就达到了HbA1c<7%。研究表明，在oads或基础胰岛素治疗控制不佳的t2dm患者中，与单独使用甘精胰岛素相比，甘精胰岛素利司那肽复方制剂可使更多的患者在治疗早期（3个月内）达到血糖控制[3]。 2023年dom发表的另一项分析则进一步显示，在lixilan-o-ap（口服药控制不佳人群，亚太研究）和lixilan-l-cn（胰岛素控制不佳人群，中国研究）中，甘精胰岛素利司那肽复方制剂在12周时dtir分别达到了85.3%和79.3%，高于对照组的甘精胰岛素或利司那肽。研究表明，在oads或基础胰岛素治疗控制不佳的亚太t2dm患者中，与甘精胰岛素或利司那肽相比，甘精胰岛素利司那肽复方制剂均可促进患者在治疗早期的dtir改善[4]。 分析背后的机制，一方面胰岛素可通过降低细胞因子水平，减少炎症和氧化应激反应，来保护t2dm患者的内皮祖细胞（epcs）[5-6]；另一方面glp-1ra可恢复由棕榈酸、高糖、炎症细胞因子损害的胰岛β细胞的胰岛素分泌能力[2]。 由此可见，早期联合治疗对于及时解除高糖毒性、实现血糖平稳达标、改善胰岛素功能意义重大。为此，2024版美国ada指南[7]和2020版中国cds指南[8]，均建议t2dm患者在合适时机下使用基础胰岛素与glp-1ra联合治疗，以获得早期高质量血糖管理。 循证为本 甘精利司带来早期联合获益 周智广教授：T2DM疾病进程中伴随着胰岛β细胞功能的进行性衰退，而基础胰岛素与GLP-1RA联合可以围绕与T2DM相关的多重病理缺陷发挥作用，改善关键的胰岛β细胞功能。固定比例复方制剂（FRC）作为近两年上市的基础胰岛素+GLP-1RA药物，在改善胰岛功能、更好控制血糖，甚至实现糖尿病缓解方面表现出良好疗效。 LxiLan-G研究的一项结果发表于2022年Diabetes Obesity and Metabolism[9]，评估了FRC治疗对β细胞功能的影响。该研究分析了来自LixiLan-G研究的351名参与者的数据，这些参与者被随机分配接受二甲双胍+甘精胰岛素利司那肽复方制剂（n=189）或每日/每周GLP-1RA治疗（n=162）。结果显示治疗第26周时，与GLP-1RA组相比，甘精胰岛素利司那肽复方制剂组β细胞对葡萄糖的中位敏感度增加了35%（P=0.0032），增量餐耐量试验葡萄糖面积降幅也更大（P<0.0001）。该研究证实，甘精胰岛素利司那肽复方制剂可改善t2dm患者的β细胞功能。 remit-iglarlixi研究[10]是2023年由加拿大麦克马斯特大学研究团队开展的旨在探讨不同降糖药物联合生活方式干预对早期糖尿病缓解影响的系列研究之一。该研究将符合条件的160例t2dm患者，随机分为甘精胰岛素利司那肽复方制剂联合二甲双胍与生活方式强化干预组（n="79）或标准治疗组（n=81）。结果显示，治疗24周和36周时甘精胰岛素利司那肽复方制剂干预组患者糖尿病缓解比例均显著高于对照组（P<0.05）。该研究表明，对于糖尿病病程≤5年，既往未使用或使用1～2种除胰岛素以外降糖药物的T2DM患者，采用甘精胰岛素利司那肽复方制剂联合二甲双胍与生活方式调整的强化治疗模式，或可促进T2DM缓解。" 值得一提的是，在2024 ada大会上刚公布的solid研究[11]，首次证实在oad治疗血糖控制不佳的中国t2dm患者中，相较德谷门冬双胰岛素注射液，甘精胰岛素利司那肽复方制剂总体安全性和耐受性良好，具有更优的控糖效果、较低的低血糖风险和体重下降等获益，为t2dm患者在oad失效后提供了新的治疗选择。 《缓解2型糖尿病中国专家共识》[12]指出，t2dm缓解与纠正高糖毒性和胰岛β细胞去分化及转分化相关。结合上述研究可以看到，以甘精胰岛素利司那肽复方制剂为代表的frc通过早期联合强化的方式可以保护β细胞，改善其对葡萄糖的敏感性，继而可能促进糖尿病缓解，这对于糖尿病患者的早期干预具有重要的临床意义。 未来视界 FRC引领早期高质量控糖 周智广教授：事实上，目前国内外各大指南/共识均已对FRC做出了积极推荐，如2023年中国《基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议》[13]中，将基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂纳入起始胰岛素治疗的推荐中；2024年ADA《糖尿病诊疗标准》[7]也提到，在特定的患者中，基础胰岛素/GLP-1R复方制剂能够简化胰岛素治疗方案。而《中国老年糖尿病诊疗指南（2024年版）》则首次明确推荐基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂为起始胰岛素治疗的一级推荐[14]。 近年来，随着对糖尿病发病机制的深入研究与理解，特别是胰岛β细胞功能缺陷作为T2DM核心发病机制的日益凸显，从源头上改善胰岛β细胞功能、控制血糖，已成为推动糖尿病治疗策略革新的关键。甘精胰岛素利司那肽复方制剂，由基础胰岛素与GLP-1RA组成，覆盖糖尿病的多重致病机制，改善胰岛β细胞的功能，不仅可有效改善血糖控制，还有望促进糖尿病缓解。未来，随着临床证据的不断积累和指南共识的更新，以甘精胰岛素利司那肽复方制剂为代表的FRC有望获得在更早期控糖管理中的推荐，进一步巩固其在糖尿病管理中的重要地位，成为更多患者实现高质量血糖控制乃至糖尿病缓解的优选方案。 参考文献： [1] Bo S , Cavallo-Perin P , Gentile L ,et al. Relationship of residual beta-cell function, metabolic control and chronic complications in type 2 diabetes mellitus[J]. Acta Diabetol, 2000,37(3):125-129. [2] 中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组 江苏省医学会内分泌学分会. 2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识. 中华糖尿病杂志，2022，14(06):533-543. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20220104-00005. [3] Frias J, Puig Domingo M, Meneghini L, et al. More patients reach glycaemic control with a fixed-ratio combination of insulin glargine and lixisenatide (iGlarLixi) than with basal insulin at 12 weeks of treatment: A post hoc time-to-control analysis of LixiLan-O and LixiLan-L. Diabetes Obes Metab. 2018 Sep;20(9):2314-2318. doi: 10.1111/dom.13368. Epub 2018 Jun 13. PMID: 29785837; PMCID: PMC6099242. [8]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):95.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095. [12]《缓解型糖尿病中国专家共识》编写专家委员会.缓解2型糖尿病中国专家共识[J].中国全科医学, 2021, 024(032):4037-4048. [13]基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议.中华内分泌代谢杂志， 2023，39（08）：645-650.