最近证明，EWS-FLI1有助于ES对PARP抑制剂的超敏反应，从而促进了在大量接受过预处理的ES患者中进行的奥拉帕尼的临床评价。不幸的是，奥拉帕尼的活性令人失望，表明ES患者对PARP抑制的抵抗机制未得到充分认识。我们试图阐明ES中对PARP抑制剂治疗的耐药因素，并确定能够挽救PARP抑制剂活性的合理药物组合。本研究通过在化疗前后使用一对来自同一ES患者的细胞系，一组ES细胞系以及几种PDX和异种移植模型。

研究发现奥拉帕尼的敏感性在化学抗性后降低。匹配的细胞系对显示抗凋亡蛋白BCL-2在化疗耐药细胞中表达增加，从而赋予了对olaparib凋亡的抵抗力。在这种对化疗耐药的体内模型中维持了对奥拉帕尼的耐药性，而添加BCL-2/XL抑制剂navitoclax则可以完全抑制肿瘤的生长。在两种患者来源的异种移植物中，olaparib和navitoclax作为单一疗法的疗效最低，但当联合给药时可引起显着的肿瘤生长抑制。我们发现EWS FLI1增加BCL-2表达。但是，委内瑞拉单独抑制BCL-2不足以使ES细胞对olaparib敏感，这揭示了BCL-2和BCL-XL在ES生存中的双重必要性。这些数据表明BCL-2和BCL-XL共同作用以驱动ES的olaparib耐药性，并揭示了一种新颖，合理的联合疗法，可用于临床试验。

Olaparib（Abmole，M1664，纯度 99.84%）被用于进行动物实验，以口服途径给药。将Olaparib溶解在10％羟丙基-β-环糊精中，最终给药剂量为100mg/kg。

Figure 1. Chemotherapy-resistant ES are sensitized to olaparib with the Inhibition of BCL-2 and BCL- XL

首先探讨了CHLA9和CHLA10模型中抗凋亡BCL-2家族表达与olaparib反应之间的关系。 与敏感的CHLA9细胞相比，CHLA10细胞中BCL-2的表达上调（P<0.05），而其他关键BCL-2家族成员的表达没有改变。

Figure 2. Combination of olaparib and navitoclax does not augment toxicity

这些数据表明，olaparib作为一种新型的联合治疗FTFT可能既有效又被耐受。

鸣谢：Daniel A R Heisey, et al. Clin Cancer Res. 2019 Mar 1;25(5):1664-1675.