肝癌是全球第三大致死性癌症，其致死率高达85%。糖尿病是肝细胞癌（HCC）的一个重要风险因素。据预测，糖尿病患者数量将从2021年的5.37亿增长到2045年的7.83亿，这表明制定肿瘤保护策略、降低肝脏相关死亡率至关重要。美国糖尿病协会建议糖尿病患者将血糖控制作为治疗目标。然而，目前尚不清楚最佳的血糖控制是否对肝脏相关结局有益。基于此，中国香港大学司徒伟基（Wai-Kay Seto）教授团队开展了一项基于人群的队列研究，调整人口统计学、临床和医学协变量后，评估了最佳血糖控制对HCC发生风险和肝相关死亡率的独立影响。该研究发表于Aliment Pharmacol Ther（IF=6.6），中国香港大学毛宪化（Xianhua Mao）为论文第一作者，司徒伟基教授与中国香港大学张嘉盛（Ka-Shing Cheung）教授为论文通讯作者。

研究者从中国香港医院管理局的临床数据分析与报告系统（CDARS）中收集了符合条件的数据，识别了2001年至2016年间在香港新诊断为糖尿病的患者。最佳血糖控制定义为糖尿病诊断后3年内的平均糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%。研究者通过应用倾向性评分匹配来平衡协变量，利用竞争风险模型分析了血糖控制情况。主要观察终点为HCC和肝脏相关死亡率。

该研究共纳入146 430例受试者，其中男性受试者76 422例（52.2%），平均年龄61.4岁（±11.8岁）（表1）。中位随访时间为7.0年，期间1099例（0.8%）和978例（0.7%）受试者发生HCC和肝脏相关死亡。

表1.倾向评分匹配前后的受试者特征

（源自文献）

在长达16年的随访期间，最佳血糖控制组的HCC累积发病率为1.4%（95%CI：1.2%~1.5%），显著低于血糖控制不佳组的1.7%（95%CI：1.5%~1.9%，P＜0.001）。与血糖控制不佳组相比，最佳血糖控制组HCC发生的风险降低了30%（SHR：0.70，95%CI：0.61~0.79，P＜0.001）（图1）。随着HbA1c水平的逐步升高（＞7%至≥9%），HCC的发病风险也显著增加。

图1. HCC的累积发生率

（源自文献）

研究者还评估了随访期间血糖控制情况对HCC的影响，发现与基线时及随访期间血糖控制不佳的患者相比，基线时和（或）随访期间最佳血糖控制的患者HCC风险更低（SHRs：0.59~0.71）。将血糖控制作为时变协变量进行分析时，也得到了类似的结果（aHR：0.66，95%CI：0.60~0.73）。

在长达16年的随访中，最佳血糖控制组的肝脏相关死亡率为1.3%（95%CI：1.1%~1.5%），显著低于血糖控制不佳组的1.7%（95%CI：1.5%~1.9%，P＜0.001）（图2）。与血糖控制不佳组相比，最佳血糖控制组肝脏相关死亡的风险降低了30%（SHR：0.70，95%CI：0.61~0.80，P＜0.001）。

图2. 肝脏相关死亡的累积发生率

（源自文献）

在146 073例基线时无肝失代偿的受试者中，有1430例（1.0%）在随访期间发展为肝失代偿。与血糖控制不佳组相比，最佳血糖控制组受试者的肝失代偿累积发病率更低（图3）。最佳血糖控制使受试者肝失代偿的风险降低了24%（SHR：0.76，95%CI：0.68~0.85，P＜0.001）。

图3. 肝失代偿的累积发生率

（源自文献）

研究者根据标准差（SD）、变异系数（CV）和平均连续变异性（ASV）评估了血糖变异性，并发现低血糖变异性组的HCC和肝脏相关死亡率均显著低于高血糖变异性组（所有P＜0.001）。低血糖变异性与HCC风险降低28%~31%相关，也与肝脏相关死亡率风险降低35%~39%相关。

研究者通过竞争风险模型进行的分层分析进一步验证了最佳血糖控制对HCC和肝脏相关死亡风险的降低作用。亚组分析中，无论年龄、性别、体重指数（BMI）＜25或≥25 kg/m²、吸烟、肝脂肪变性以及阿司匹林/他汀/二甲双胍使用情况如何，均观察到与HCC的显著相关性（表2）。该研究的结果在所有敏感性分析中表现一致。

表2. 亚组分析

（源自文献）

该研究表明优化血糖控制是降低糖尿病患者HCC风险和肝脏相关死亡率的重要可干预因素。血糖变异性是预测HCC风险的独立生物标志物。因此，在制定糖尿病综合管理策略时，应将优化血糖控制和减少血糖变异性作为预防HCC等严重并发症的关键环节。

此外，研究者提到，该研究的局限性包括主要基于亚洲人群、脂肪肝疾病编码的准确性问题以及潜在的残余偏倚。未来研究应关注不同种族和地区糖尿病患者的血糖控制效果，探索其抗癌机制，并评估新兴血糖监测技术对降低血糖变异性和HCC风险的作用。同时，需综合考虑遗传因素、环境因素和生活方式对糖尿病患者HCC风险的影响。

参考文献：Mao X, Cheung KS, Tan JT, et al. Glycaemic control is a modifiable risk factor for hepatocellular carcinoma and liver-related mortality in patients with diabetes. Aliment Pharmacol Ther. Published online September 10, 2024. doi:10.1111/apt.18254

通讯作者简介

司徒伟基

教授，医学博士，肠胃肝脏科专科医生，现为香港大学内科学系肠胃肝脏科临床教授，肝病研究国家重点实验室（香港大学）主要研究员，香港大学深圳医院消化内科教研主管及主任医师，港大医学院助理院长（跨领域协作）。根据《科睿唯安》 ， 司徒教授自2020起每年名列全球学者前1%， 他发表的多于300份论文，是在多份高影响力的国际性期刊刊登，包括以第一或通讯作者身分的Lancet，Journal of Clinical Oncology，Lancet Global Health，Journal of Hepatology，Gut ，Hepatology等。司徒教授的研究大多与慢性肝病有关，特别是病毒性肝炎、脂肪肝和肝癌。

张嘉盛

教授，医学博士，肠胃肝脏科专科医生，现为香港大学内科学系肠胃肝脏科临床副教授，香港玛丽医院的名誉顾问医生，以及香港大学深圳医院的名誉顾问医生。他也是英国爱丁堡皇家内科医学院院士及英国格拉斯哥皇家内科医学院院士。张教授发表的论文多于160份论文，包括以第一或通讯作者身分在多份高影响力的国际性期刊刊登，例如Gastroenterology, Gut, Diabetes Care， Canadian Medical Association Journal， Hepatology, Liver Cancer, Clinical Gastroenterology & Hepatology， Journal of the National Cancer Institute等。张教授的研究领域为肝病(包括乙型肝炎病毒、脂肪肝、肝硬化、肝癌)、胃肠及肝胆胰肿瘤(包括胃癌、结直肠癌、肝癌、胰脏癌)及幽门螺杆菌感染。

第一作者简介

毛宪化

香港大学李嘉诚医学院2021级博士研究生，师从司徒伟基教授。研究方向集中于代谢功能障碍相关脂肪性肝病、病毒性肝炎和肝癌领域的流行病学和临床医学研究。以（共同）第一作者发表在Gut（3篇）、Hepatology、Clinical Gastroenterology and Hepatology、Clinical and Molecular Hepatology等，H指数13。