1928年，红四军前委召开了一个工作会议，商讨红军接下来该如何发展，时任前委总书记的毛主席在会上旗帜鲜明的表示，人民武装应该继续留在井冈山，依托这里的地形优势和群众基础，招兵买马进一步壮大，伺机建立湘赣边苏区，与鄂豫皖苏区遥相呼应、互成犄角之势。

但陈毅陈老总却坚决反对毛主席的意见，陈老总认为红军应该离开井冈山向湘南挺进，最好在郴州、湘潭一带建立革命根据地，如此一来红军便能牢牢掌控战略上的主动权，进可以攻、退可守，堪称两全其美。毛主席和陈老总各抒己见，双方谁也不肯做出让步，而前委的大多数同志在经过认真考量后，都选择支持陈老总，于是乎，毛主席便被革去前委总书记一职，改为红四军党代表，陈老总在众望所归之下成为前委新的负责人。

一周之后，红四军经过充分准备，转而离开井冈山前往湘南作战，毛主席则带领一小部分民兵留守井冈山。起初，一切都很顺利，红四军以迅雷不及掩耳之势拿下郴州，并缴获大量武器弹药，堪称大获全胜。但没过多久，国民党军便集结大量兵力向红四军发动反扑，红四军寡不敌众遭受重创，又被迫放弃郴州，转入湘南山区休息、整训。

在此期间，红四军29团的湘南籍官兵对革命生出了悲观情绪，他们认为再继续打下去是死路一条，索性便集体叛逃；除此之外，红四军28团的一位营长在敌人的威逼利诱下变节，竟直接带着300余名战士投奔国民党军。在接二连三的打击下，红四军几乎完全丧失了作战能力，无力再和敌人周旋，只得灰头土脸的重返井冈山。事后，陈老总郑重向毛主席道歉，同时将前委的领导权重新移交给毛主席。

1929年，红四军离开井冈山，一路横穿江西进入福建西部，并顺势建立了闽西革命根据地。当年6月，红四军在龙岩举办军、党代表大会，陈老总在毫无预兆的情况下，突然批评毛主席有“个人主义”倾向，在党内、军内大搞“一言堂”，简直不像话！

此举让毛主席很是生气，为了表示不满和抗议，主席索性公开宣布辞去，直接住进后方医院养病。一直到1929年下旬，在朱老总的极力撮合下，毛主席方才放下心结，重新回到红军中任职，继续带领人民武装与国民党军展开斗争。

1931年，王明在中共党内掀起了一阵“整肃”风潮，陈老总不慎受到牵连，被扣上“AB团”、“国民党特务”的帽子，随即遭到革职关押。毛主席得知此事后，立马不计前嫌的营救陈老总，最终帮助老总虎口脱险。经过这一系列的风波，陈老总和毛主席缔结了坚固的革命友谊，此后数十年间，无论何时何地，发生什么样的大事，陈老总都始终坚定的支持毛主席，与主席并肩作战。

毛主席也一直信任着陈老总，在抗战时期特地让陈老总担任充足之后的新四军军长，负责华东一带的抗日行动。解放战争爆发后，陈老总出任华野司令员，率军在山东作战，不过由于山东的局势比较复杂，陈老总一时难以适应，因此在面对国民党军的时候，免不了吃了一些亏，这引发了华野一些将领的不满，于是他们便联名给党中央写了一封信，要求将陈老总调到行政岗位工作，改由粟裕担任华野司令员。

但毛主席却驳回了华野将领们的请求，仍旧让陈老总担任华野第一负责人，而陈老总也没有辜负毛主席的信任，他随后接连指挥了孟良崮战役和济宁战役，狠狠挫败了国民党军，极大振奋了华野的士气。建国后，陈老总出任上海市长，他在中共华东局的全力支持下，一举肃清了上海商界的不正之风，打压了奸商们的嚣张气焰，顺利抑平了物价，让上海老百姓过上了安定、幸福的生活。

1955年，陈老总被授予元帅军衔，1958年，他转往外交部担任部长，代替人民政权参加了一系列外事活动，有力稳固了新中国的国际地位，打破了西方资本主义势力对中国的围堵和打压。动荡时期，陈老总受到了居心叵测者的猛烈迫害，这给他的精神和身体造成了极大伤害，1971年，他被查出患上了结肠癌，1972年，他病重去世，时年七十一岁。