//

前言

Raju Kucherlapati博士是哈佛医学院遗传学与医学教授，同时也在波士顿布莱根妇女医院与麻省总医院任职。在美国，Kucherlapati博士以参与人类基因组计划而闻名遐迩，此外，他还推动了癌症基因组图谱计划，为癌症治疗带来了新希望。

在BIOHK 2024国际生物科技会议上，Kucherlapati博士分享了基因组测序技术的最新进展和精准医学的兴起，以及这些变革的全球影响。同时，作为美国华人生物医药科技协会（CBA-China）中国年会的嘉宾，他长期致力于中美生物科技合作。尽管两国现在面临监管和地缘政治挑战，但他坚信保持开放合作是克服挑战的关键。

Raju Kucherlapati博士（左）与研发客主编毛冬蕾在BIOHK合影。

中美应携手促进生命科学发展

研发客：您是CBA-China中国年会的演讲嘉宾之一，热衷于促进中美两国的合作，这是出自怎样的动力和想法？Kucherlapati博士：CBA是一个非营利的国际组织，汇聚了全球生物医药行业的顶尖中美专业人士，探讨生物医药技术的最新进展、面临的挑战和未来的机遇。CBA自成立以来，一直致力于促进全球中国生物医药专业人士之间的合作与交流，我认为这对于推动中美两国生命科学领域的对话合作，消除误解在这个时刻非常重要。我的动力源自于对中国的浓厚兴趣。很多年前我第一次访问中国时，就对中国的快速发展感到惊叹，比如高速公路、现代化建筑以及近些年在生命科学的基础研究、临床研究方面都取得了令人惊叹的进展。中国和美国是全球具有重要影响力的国家，我始终相信，通过中美两国的合作，能够共同推动生物医药领域的创新。研发客：作为医学专家，自从您第一次访问中国以来，您对中国的医院建设、医疗改革有哪些观察和感悟？Kucherlapati博士：大约12年前，我第一次到访中国，那些在上海、北京、天津、深圳和广州等大城市的大型医院，先进的设施、精湛的技术、周到的医疗服务，都给我留下了很深的印象，甚至完全能与美国顶尖的医院相媲美。这无疑是中国医疗体系快速发展的证明。当然，我也留意到，在更基层、规模较小的医院，医疗资源和水平还存在一定的差距。但这正是中国医疗改革所要解决的问题。中国政府通过派遣医生到美国等医疗发达国家学习，不仅引进了先进的医疗技术和理念，更促进了中美医学界的交流与合作，期间，我也多次参与组织和接待到访的中国医生团队。与美国的医疗体系相比，我认为中国的医疗改革展现出独特的优势。中国拥有庞大的人口基数和日益增长的医疗需求，这为医疗体系的发展提供了强大动力。同时，中国政府对于医疗改革的决心和投入也是显而易见的，无论是政策制定还是资金投入，都体现出了对人民健康的高度重视。当然，每个国家的医疗体系都有其独特的挑战，中国也不例外。但我相信，中国医疗体系将继续保持其快速发展的势头，我也充满了期待。而我能够参与其中，觉得非常有意义和有价值。研发客：在与中国的合作过程中，您遇到了哪些挑战？您对中美两国政府在生命科学领域的合作有何期望？Raju Kucherlapati博士：尽管存在监管挑战和地缘政治因素，但我希望中美两国在生命科学领域能保持开放和合作的态度，因为科学合作和互利共赢对于推动医学和技术的创新至关重要。通过共享知识和建立伙伴关系，我们可以共同应对全球性的健康挑战。我认为，关键在于找到真正对中美合作交流感兴趣并愿意投入时间和精力的伙伴。无论在美国还是中国，我遇到的同行都非常友善和开放，也渴望保持交流，这让我对未来两国合作仍旧充满了信心和期待。我很幸运遇到了很多志同道合的人，比如，全美癌症研究基金会(NFCR)首席运营官巴素娟博士以及CBA的历任会长。他们的热情投入和奉献创造了积极、友好的中美合作环境。我认为，加强交流是推动跨文化合作的关键。通过搭建平台，将人们聚集在一起增进了解，我们可以弥合分歧，促进合作。就像我参与香港BioHK和CBA会议，我们正在努力创建一个能相互联系、理解的世界。

人类基因组计划推动精准医学

研发客：您作为哈佛医学院遗传学与医学教授，曾参与了1990年人类基因组计划，请您回顾一下人类基因组计划如何推动了精准医学的发展？Kucherlapati博士：人类基因组计划的圆满完成，标志着精准医学时代的开启。这一里程碑式的成就使我们能根据患者的遗传信息，为其制定个性化的精准医学方案。在癌症研究领域，这种个性化治疗的方法尤为重要。同时，我还十分有幸从2006年起参与了癌症基因组图谱计划（TCGA），该计划通过测序肿瘤DNA，极大地增进了我们对癌症发病机制的理解。如今，这一全球性合作项目仍在持续进行中，汇聚了世界各地的实验室，共同提升癌症治疗水平。研发客：目前基因组测序技术有哪些最新进展，精准医学如何对全球的医疗产生变革？Kucherlapati博士：在探讨基因组测序技术的最新进展与精准医学的兴起时，我们不得不剖析这些科技革命背后的科学原理、技术突破和它们对全球医疗健康领域产生的深远影响。作为哈佛大学的教授，我有幸见证了这一系列变革的发生。基因组测序技术作为生命科学的基石之一，近年来取得了令人瞩目的进步。从第一代的Sanger测序法到如今的高通量测序技术，如Illumina的测序平台，我们见证了测序成本的大幅下降、速度的显著提升和数据量的增长。这些技术令全基因组测序成为可能。随着测序技术的不断精进，我们对基因组变异、基因表达调控和遗传疾病机制的理解也日益深化。这直接催生了精准医学的兴起——一种基于个人基因组信息来定制医疗方案的新型医疗模式。精准医学的核心在于“个性化”，它旨在通过解析患者的遗传背景、预测疾病风险、制定针对性的预防措施和治疗策略，从而实现医疗效果的最大化。研发客：您刚才提到了精准医学，能给我们举几个精准医学助力药物开发的实例吗？Kucherlapati博士：在肿瘤治疗领域，精准医学帮助我们深入了解肿瘤的遗传特性，从而设计出针对患者特定癌症突变的个性化治疗方案。例如，癌症基因组图谱计划自2006年启动以来，已成为癌症研究领域的转折点。最初，肿瘤是根据其发生的部位来分类，如肺癌、乳腺癌等。然而，通过研究驱动这些癌症的基因突变，现在更精确地分类肿瘤。我们不再将肺癌视为一种单一的疾病，而是认识到它是由不同基因的不同突变所引发。这种基于遗传学的理解促进了针对特定突变的目标疗法的发展。以肺癌为例，20年前，其治疗选择非常有限。但到了2024年，仅针对肺癌就有超过100种靶向药物可供选择，这为患者提供了更好的长期生存机会。除了靶向疗法外，免疫疗法也取得了显著进展，如PD-1和CTLA-4抑制剂等。通过对肿瘤活检样本的DNA进行测序，我们能预测患者是否更有可能从免疫疗法或不同靶向治疗中获益。在探讨癌症治疗时，药物耐药性是一个重要议题。这正是精准医学和测序技术有望发挥作用的地方。在治疗癌症时，及时评估治疗的有效性至关重要。如果治疗无效，迅速调整治疗策略就显得尤为重要。监测治疗成功的一个关键方法是检测所谓的“微小残留病灶”（MRD）。通过先进的测序技术，我们检测到这些残留细胞，从而确定癌症是否对治疗有反应，或者是否正在产生耐药性。这有助于医生及时调整治疗方案，为患者提供更有效的治疗。再以神经退行性疾病为例，精准医学正引领我们进入阿尔茨海默病治疗的新纪元。通过解析患者的遗传信息，特别是与β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白缠结相关的基因突变，研究人员能够识别出具有特定遗传特征的患者亚群。这一进步促进了针对这些特定病理机制的疗法开发，比如aducanumab等单抗，它们能靶向并清除大脑中的β-淀粉样蛋白沉积，为延缓疾病进程提供了前所未有的可能。这种基于遗传分型的精准医学策略，正改变我们对这一复杂疾病的管理方式。另一个值得注意的案例是在心血管疾病，特别是针对遗传性心律失常如长QT综合征（LQTS）的治疗创新。LQTS是一种能导致突然心脏骤停的遗传性心脏病。通过基因筛查，我们能识别携带特定离子通道基因突变的个体，这些突变会影响心脏电活动的正常传导。基于这些遗传学发现，科学家们设计了针对性的药物治疗方案，如钾通道阻滞剂或β阻断剂和更先进的基因疗法，直接修正或补偿缺陷基因的功能，从而有效预防致命性心律失常的发生。此外，精准医学在治疗罕见遗传病方面也取得了进展，以镰状细胞贫血为例，这是一种遗传性血液疾病，患者的血细胞会变形为镰状，从而引发系列严重的健康问题。2023年，美国FDA批准了一种全新的镰状细胞贫血药物，这是全球首款利用CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法Casgevy。这只是冰山一角，未来会有更多曾经无法治疗的疾病获得了解决。研发客：那么，基因治疗和精准医学当前所面临的挑战有哪些，如技术普及和数据隐私保护等问题？Kucherlapati博士：精准医学正以前所未有的速度发展，特别是在美国，它正逐步改变疾病的诊断和治疗方式。然而，我们也必须正视一系列严峻的挑战。首先，成本效益问题亟待解决。尽管基因组测序的成本已经大幅降低，但要在全球范围内广泛推广精准医学，仍需投入巨额资金用于技术升级和人才培养。其次，技术普及的不均衡性也是一大难题。许多低收入和中等收入国家由于资源有限，难以获取先进的基因组测序和个性化治疗技术，这进一步加剧了全球医疗保健的不平等。由于精准医学高度依赖患者的遗传和健康数据，因此必须在确保数据安全的同时，促进科研工作的顺利进行。这需要建立完善的法律和伦理框架，既保护患者的隐私权益，又支持科学研究进步和医疗服务提升。在美国，FDA在监管新技术进展方面发挥着核心作用。FDA通过提供明确的开发流程指导文件，积极支持细胞和基因疗法的开发公司。此外，FDA还会审查小公司的研发方案，并提供建设性反馈，以确保它们能够满足监管要求。伦理考量同样不容忽视。我们必须为临床试验、知情同意和公平获得治疗建立透明、公正的框架。

新兴技术的科研转化与应用

研发客：在推动精准医学的发展中，政府和投资公司各自扮演了怎样的角色？Kucherlapati博士：政府在精准医学的推进中发挥着重要作用，而私人投资同样不可或缺。特别是风险投资积极助力新兴生物技术公司的发展，使初创企业能勇敢探索并开发出颠覆性的医疗技术。研发客：在精准医学的推广过程中，我们面临哪些挑战，特别是在医疗报销方面？Kucherlapati博士：确实，精准医学往往成本高昂，治疗费用可能持续攀升。因此，解决这些财务难题至关重要，以确保患者能够负担并享受到这些创新疗法带来的福祉。以镰状细胞贫血为例，患者长期遭受病痛折磨，且需定期输血以控制症状。若每次输血年费用约为1万美元，患者存活50年则总费用高达50万美元，若存活80年，费用更是惊人，这对患者和医疗系统都是沉重的财务负担。研发客：您除了担任哈佛医学院的教授外，还创立了自己的公司。能否分享一下您作为科学家和企业家在经营公司过程中的不同体验？Kucherlapati博士：我的主要职责是提出创新想法，并开展研究以产生有价值的知识产权。这些知识产权随后成为吸引投资者并创立新公司的基础。一旦公司成立，通常会有专业的首席执行官、首席科学官和其他关键人员来负责公司的日常运营。在这个阶段，我更多地以创始人的身份出现，专注于提出新的想法并筹集必要的资金。公司成立后，我担任多种角色。可能是董事会成员，为公司提供战略指导和监督。此外，我还可能成为科学顾问委员会的一员，或同时履行这两项职责，为公司的发展提供全面支持。研发客：作为大学教授，您认为您的角色中最重要的方面是什么？Kucherlapati博士：虽然作为教授，在知名期刊上发表重要研究成果是衡量学术成就的重要指标之一，但我认为最重要的还是能够直接帮助人类。这是我工作中最令我感动的地方，也是我不断工作的动力源泉。每个人都可以在自己的领域内做出有意义的贡献。如果每个人都能尽自己的一份力，那么集体的影响将是巨大的。因此，教育学生和医生，培养他们成为未来的行业领袖和创新者，是我认为作为大学教授非常重要的一个方面。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2269期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看