AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：无机砷对PrSPC转化、自噬通量阻断和NRF2通路激活的影响。无机砷(iAs)是一种环境毒物。在世界范围内，长期暴露于iAs的人群会增加前列腺癌风险。然而，iAs诱导前列腺癌发生的生物学机制仍不清楚。本文研究了iAs如何影响正常的PrSPC并驱动转化，并探讨了相关的分子机制。

以正常人原代或永生化的前列腺上皮细胞为材料，采用球形培养法富集PrSPC，并采用类器官培养法评价其分化能力。通过微阵列分析鉴定iAs -失调基因，并通过慢病毒感染对鉴定基因进行稳定化操作。采用软琼脂菌落生长法检测iAs诱导的转化。在体研究中，将与大鼠泌尿生殖窦间充质混合的PrSPC移植到裸鼠肾囊下形成前列腺样组织，小鼠暴露于5ppm 的 iAs的饮用水下3个月。

结果显示，低剂量iAs 扰乱了体外PrSPC的稳态，抑制自我更新和分化。转录组分析表明，iAs激活了PrSPC中的致癌通路，包括KEAP1-NRF2通路。此外，暴露于iAs的增殖祖细胞在其子代细胞中显示出持续的NRF2通路激活。敲除NRF2可以通过驱动PrSPC的分化抑制球状体形成，激活NRF2则可以促进球状体的生长。重要的是，iAs诱导的转化被NRF2抑制。从机制上讲，iAs抑制了空泡atp酶亚基VMA5的表达，削弱了溶酶体的酸化并抑制了包括p62在内的自噬蛋白降解，从而进一步激活了NRF2。在体内，慢性iAs暴露激活了嵌合人前列腺移植的上皮细胞和间质细胞中的NRF2，并诱导了癌前事件。

总结来说，低剂量iAs通过激活p62-NRF2轴增加人PrSPC的自我更新、减少分化，导致上皮细胞转化。在祖细胞中，NRF2通过特异性自噬通量阻断被iAs激活。上述结果可能意味着这一通路能够被进一步利用，并能开拓出潜在的疾病治疗方式。Y-27632 (Abmole, M1817, 纯度 99.66%)是一种选择性的ROCK1(p160ROCK)抑制剂，Ki为140 nM，比对其他激酶包括PKC，cAMP依赖性蛋白激酶， MLCK和PAK的作用强200多倍。

作者在研究过程中，前列腺器官(PO)培养来源于原代人PrECs，使用不同的培养基来驱动上皮分化。最终的PO培养基中含有来自Abmole的Y-27632。

鸣谢：Xie L, Hu W Y, Hu D P, et al. Effects of Inorganic Arsenic on Human Prostate Stem-Progenitor Cell Transformation, Autophagic Flux Blockade, and NRF2 Pathway Activation[J]. Environmental Health Perspectives, 2020, 128